La patogenesi molecolare delle malattie da poliglutammine
La SBMA è un disturbo neurodegenerativo caratterizzato dalla perdita dei neuroni motori inferiori che causa progressiva debolezza e atrofia muscolari. La SBMA è una malattia specifica di genere, le cui piene manifestazioni si presentano solo nei maschi. A livello molecolare è causata da una ripetizione dei CAG triplet(s) nel gene del recettore androgeno (AR), il recettore degli ormoni maschili. Quando il gene è trasformato in proteina, ne risulta un tratto poliglutamminico. Legandosi agli androgeni AR si sposta nel nucleo, dove si lega agli elementi di risposta agli androgeni (ARE) e regola l’espressione dei geni di risposta agli androgeni. Ma il meccanismo con cui l’espansione delle polyQ nell’AR causa la degenerazione dei motoneuroni è attualmente sconosciuto. Per questo gli scienziati del progetto POLYQ/AR (Polyglutamine diseases: Impact of protein and cell context on neurotoxicity), finanziato dall’UE, hanno proposto di studiare la funzione delle proteine native come componente critica della patogenesi della malattia. L’ipotesi era che la neurotossicità mediata da polyQ/AR fosse il risultato di interazioni proteina-proteina e contesto cellulare aberranti. A livello post-traduzionale i ricercatori hanno svelato una fosforilazione di residui specifici nella proteina della malattia che ne influenzava la tossicità. In particolare l’attivazione della protein-chinasi A (PKA) modificava lo stato di fosforilazione dell’AR mutante e causava la morte cellulare a fini protettivi. In un’altra parte del progetto gli scienziati hanno esplorato il coinvolgimento del fattore di trascrizione Forkhead (FOXO) nella tossicità di polyQ/AR, considerato il suo ruolo nell’atrofia muscolare. I risultati indicavano che FOXO era attivato in modo aberrante nel muscolo SBMA e che la via di segnalazione IGF-1/Akt promuoveva la sopravvivenza neuronale attraverso l’inibizione di FOXO. Nel loro insieme le scoperte del progetto POLYQ/AR indicano importanti modificatori della tossicità di polyQ/AR. PKA e FOXO potrebbero funzionare da target terapeutici per SBMA e la loro modulazione potrebbe fornire nuove strategie di trattamento per questo disturbo debilitante.
Parole chiave
Malattie da poliglutammine, atrofia muscolare spino-bulbare, AR, tossicità, PKA, FOXO
