Patogeneza molekularna chorób poliglutaminowych
SBMA jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym charakteryzującym się utratą dolnych neuronów motorycznych, co prowadzi do postępującego osłabienia i atrofii mięśni. SBMA jest chorobą specyficzną względem płci — postać pełnoobjawowa występuje tylko u mężczyzn. Na poziomie molekularnym jest ona spowodowana powtórzeniem trypletu DNA w genie receptora androgenowego (AR), który jest receptorem męskich hormonów. Po translacji tego genu do postaci białka powstaje obszar poliglutaminowy. Po związaniu z androgenem AR przemieszcza się do jądra, gdzie wiąże się z elementami odpowiedzi na androgeny (ARE) i reguluje ekspresję genów odpowiedzi na androgeny. Jednakże nieznany jest obecnie mechanizm degeneracji neuronów ruchowych z powodu poszerzania się polyQ w obrębie AR. Aby to wyjaśnić, naukowcy z finansowanego przez UE projektu POLYQ/AR (Polyglutamine diseases: Impact of protein and cell context on neurotoxicity) zaproponowali zbadanie natywnej funkcji białek, jako krytycznego czynnika patogenezy choroby. Postawiono hipotezę, że powodowana przez polyQ/AR neurotoksyczność wynika z nieprawidłowych oddziaływań białko-białko i ich wpływu na komórkę. Naukowcy odkryli na poziomie potranslacyjnym fosforylację specyficznych reszt w białku chorobotwórczym, co wpływa na jego toksyczność. W szczególności, aktywacja białkowej kinazy A (PKA) modyfikuje stan fosforylacji zmutowanych AR i powoduje ochronną apoptozę komórek. W innej części projektu, biorąc pod uwagę rolę czynnika transkrypcyjnego FOXO (ang. Forkhead) w atrofii mięśni, zbadano jego udział w toksyczności polyQ-AR. Wyniki wskazują, że FOXO jest nieprawidłowo aktywowany w mięśniach w przebiegu SBMA, a sygnalizacja IGF-1/Akt promuje przetrwanie neuronów poprzez inhibicję FOXO. Reasumując, odkrycia uczestników projektu POLYQ/AR wskazują na istotne czynniki modyfikujące toksyczność polyQ-AR. PKA oraz FOXO mogą być celami terapeutycznymi w SBMA, a ich modulacja może stanowić nowatorską strategię leczenia tego wyniszczającego schorzenia.
Słowa kluczowe
Choroby poliglutaminowe, rdzeniowy i opuszkowy zanik mięśni, AR, toksyczność, PKA, FOXO
