L’immunothérapie de précision, un traitement révolutionnaire de la septicémie
La septicémie est une maladie potentiellement mortelle caractérisée par une réponse dérégulée du système immunitaire du patient face à une infection. Les composants individuels peuvent réagir à la fois de manière trop agressive (syndrome d’activation des macrophages (MALS)) et trop faible (immunosuppression induite par la septicémie (SII)). De récents chiffres montrent une augmentation spectaculaire de la prévalence, estimée à 166 millions de cas dans le monde et environ 21,4 millions de décès liés à la septicémie chaque année(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre). Les traitements actuels de la septicémie, tels que l’administration de fluides, d’antimicrobiens à large spectre, de corticostéroïdes à faible dose et d’insuline pour le contrôle de la glycémie, ne ciblent pas la cause sous-jacente. Si l’immunothérapie visant à renforcer la réponse immunitaire innée du patient a jusqu’à présent constitué une alternative thérapeutique possible au traitement actuel, de nombreux essais cliniques n’ont pas réussi à démontrer son efficacité pour les patients atteints de septicémie. «Cela est probablement dû à la diversité même du dérèglement du système immunitaire, qui se manifeste différemment d’un patient à l’autre, ce qui souligne la nécessité d’une approche plus précise», explique Mihai G. Netea, coordinateur du projet ImmunoSep(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre). Les travaux visent à développer un traitement d’immunothérapie personnalisé au Centre médical universitaire Radboud(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), l’hôte du projet. «Nos résultats renforcent la promesse d’une immunothérapie de précision, si elle s’appuie sur un profil immunologique», ajoute Mihai G. Netea.
Inverser le dysfonctionnement immunitaire
Le projet ImmunoSep a mené un essai clinique de phase 2b (preuve de concept) en double aveugle, contrôlé par placebo et randomisé dans six pays: Allemagne, Grèce, Italie, Pays-Bas, Roumanie et Suisse. Les 276 adultes sélectionnés souffraient soit d’une pneumonie septique, soit d’une bactériémie septique primaire. Pendant 15 jours, la moitié des participants a reçu une immunothérapie ciblée: l’anakinra, un médicament anti-inflammatoire, pour le MALS, ou l’interféron gamma, un stimulant immunitaire, pour la SII. L’autre moitié a reçu un placebo. Le ciblage du MALS et de la SII a permis d’améliorer le dysfonctionnement des organes dès le neuvième jour, par rapport au placebo. Des différences ont également été constatées dans l’amélioration globale du dysfonctionnement des organes au 15e jour, accompagnée d’une inversion du dysfonctionnement immunitaire et d’une résolution de l’infection sous-jacente. L’équipe a enregistré une diminution absolue de 6,1 % de la mortalité à 28 jours. «Ces résultats positifs ouvrent de nouvelles voies passionnantes pour le traitement via la médecine personnalisée des patients atteints de septicémie», souligne Mihai G. Netea. «Sachant que les médicaments ont été administrés pour la première fois 36 à 48 heures après l’apparition de la septicémie, la réduction de ce délai pourrait encore améliorer les résultats à l’avenir.» Les résultats complets(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) de l’essai ImmunoSep ont été publiés à la fin de l’année dernière dans le «Journal of the American Medical Association», l’une des revues scientifiques les plus prestigieuses au monde. Des échantillons de patients ont également été prélevés pour des analyses génomiques, épigénomiques, transcriptomiques, métabolomiques et protéomiques afin d’identifier des biomarqueurs immunitaires utiles pour le diagnostic et le traitement futurs. «Ces données pourraient permettre d’identifier des sous-groupes de patients atteints de septicémie présentant un dérèglement de certaines composantes de la réponse immunitaire, appelées “endotypes immunitaires”», explique Mihai G. Netea. «Pour chacun d’entre eux, nous identifierons les mécanismes de la maladie et les cibles thérapeutiques potentielles.»
Apprentissage automatique et multi-omique
La prévalence élevée et les taux de mortalité du sepsis, avec des profils MALS et SII présents chez de nombreux patients,stimulent des efforts continus pour trouver des options innovantes de diagnostic et de traitement. «La pandémie de COVID-19 a suscité un regain d’intérêt pour l’immunothérapie de précision contre les infections graves, l’anakinra ayant été homologué pour traiter les patients atteints de pneumonie liée à la COVID-19», explique Mihai G. Netea. S’inspirant des travaux d’autres chercheurs selon lesquels l’apprentissage automatique et les approches multi-omiques pourraient améliorer la détection des profils de dérèglement immunitaire, l’équipe s’attèle désormais à identifier des biomarqueurs afin de concevoir un algorithme capable de classer les réponses immunitaires liées à la septicémie, en vue d’une utilisation en milieu hospitalier. «Nous voulons une alternative aux méthodes actuelles d’identification des sous-groupes de patients atteints de septicémie, qui dépendent d’un équipement de laboratoire avancé et d’un personnel spécialisé», explique Mihai G. Netea. «Lors de nos essais, la majorité des patients sélectionnés ont été exclus car leur état immunitaire n’était pas classifié, ce qui suggère que les biomarqueurs utilisés (ferritine et HLA-DR) ne rendent pas compte de manière adéquate de toute l’étendue de la dérégulation immunitaire. Nous avons besoin de quelque chose de plus sophistiqué, mais qui reste convivial.»