Una tecnología novedosa ayuda al descubrimiento de fármacos frente al cáncer
El gen p53, el gen más frecuentemente mutado en el cáncer, es un supresor tumoral cuya función es interferir en la progresión del ciclo celular y evitar la aparición del cáncer. Además de su relevancia terapéutica, el gen p53 también tiene una gran importancia a la hora de proteger a los pacientes de las lesiones provocadas por la quimioterapia y la radioterapia. El objetivo principal del proyecto financiado por la Unión Europea ONCOSWITCH (In vivo analysis of the p53 and p73 tumor suppressors using a unique mouse model) era desarrollar un modelo preclínico del supresor tumoral p53 para estudiar la respuesta a fármacos anticancerígenos. Este modelo murino transgénico permitió modificar de forma específica la función del gen p53 mediante una nueva tecnología que interfería de forma reversible en la estabilidad de la proteína p53. Esto se logró mediante la unión de p53 a una secuencia heteróloga de degradación (degron) que está regulada por una hormona vegetal, auxina, o sus derivados químicos. Tras una validación exhaustiva de la técnica de regulación del degron inducida por auxina (AID) in vitro e in vivo, los investigadores comenzaron el trabajo para desarrollar el modelo murino in vivo para p53. Estos determinaron la secuencia mínima de degron que media en la degradación eficaz de la proteína y marcaron p53-AID con una sonda fluorescente, confirmando que una hormona vegetal afectaba a la estabilidad de p53-AID. Como estrategia alternativa, los investigadores insertaron un elemento de respuesta a tetraciclina (TRE) en la región control del gen p53 para permitir la regulación de la expresión génica dependiente de tetraciclina. Estos lograron desarrollar con éxito dos modelos animales para p53-TRE. La siguiente fase consistirá en validar estos modelos preclínicos en varios tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de piel, mama y páncreas. En conjunto, los resultados del proyecto ONCOSWITCH deberían convertirse en una herramienta de gran valor para la industria farmacéutica en aras de favorecer el descubrimiento de nuevos medicamentos. A lo largo de los últimos años, los avances científicos con respecto al desarrollo de terapias anticancerígenas dirigidas no han logrado curar muchos tipos de cáncer. En este contexto, se espera que los modelos preclínicos de ONCOSWITH abran nuevas oportunidades para el descubrimiento de tratamientos anticancerígenos.
Palabras clave
Cáncer, p53, fármaco, degron, auxina, elemento de respuesta a tetraciclina
