Une nouvelle technologie contribue à la quête du médicament contre le cancer
Le gène p53, qui enregistre le plus grand nombre de mutations dans les cas de cancer, est un suppresseur de tumeur dont le rôle consiste à interférer avec la progression du cycle cellulaire et bloquer l'apparition du cancer. Outre son importance thérapeutique, p53 joue également un rôle important pour la protection des individus contre les blessures chimiothérapeutiques et radiologiques. Le principal objectif du projet ONCOSWITCH (In vivo analysis of the p53 and p73 tumor suppressors using a unique mouse model), financé par l'UE, visait à mettre au point un modèle préclinique du suppresseur de tumeur p53 en vue d'analyser la réponse aux médicaments anticancéreux. Ce modèle murin génétiquement modifié a permis le ciblage de la fonction de p53 grâce à une nouvelle technologie qui a inversé la stabilisation de la protéine p53. Pour ce faire, p53 a été fusionnée avec une séquence de dégradation hétérologue (dégron) régulée par l'hormone de la plante, l'auxine, ou ses dérivés chimiques. Suite à une validation in vitro et in vivo complète de la technologie de régulation du dégron induit par l'auxine (AID), l'équipe de chercheurs a utilisé le modèle murin in vivo de p53. Ils ont ainsi déterminé la séquence de dégron minimale assurant la médiation dune dégradation efficace de la protéine et balisé p53-AID à l'aide d'un marqueur fluorescent afin de confirmer qu'une hormone de la plante affectait la stabilité de p53-AID. Les chercheurs ont utilisé une autre stratégie également: ils ont intégré un élément de réponse à la tétracycline (TRE) à la zone de contrôle du gène p53 afin d'éliminer la régulation de l'expression génique dépendante de la tétracycline. Ils ont réussi à créer deux modèles animaux TRE pour p53. L'étape suivante consiste à valider ces modèles précliniques dans différents types de cancer, dont la peau, le sein et pancréas. Globalement, les résultats du projet ONCOSWITCH devraient fournir des outils exceptionnels au secteur pharmaceutique pour la recherche de nouveaux médicaments. Les avancées scientifiques réalisées au fil des ans quant au développement de thérapies anticancéreuses ciblées n'ont pas permis de soigner de nombreux types de cancer. Les modèles précliniques du projet ONCOSWITCH devraient ouvrir de nouvelles perspectives dans la quête des traitements anticancéreux.
Mots‑clés
Cancer, p53, dégron, auxine, élément réactif à la tétracycline