Una nuova tecnologia utile alla ricerca farmaceutica contro il cancro
Il gene p53 (il gene mutato più spesso nel cancro) è un soppressore tumorale con la funzione di interferire con la progressione del ciclo cellulare e arrestare la comparsa del cancro. A parte la rilevanza terapeutica, p53 è importante anche per proteggere le persone da lesioni chemioterapeutiche e radiologiche. L’obiettivo primario del progetto ONCOSWITCH (In vivo analysis of the p53 and p73 tumor suppressors using a unique mouse model), finanziato dall’UE, riguardava lo sviluppo di un modello preclinico del soppressore tumorale p53, per analizzare la reazione a farmaci anticancro. Questo modello di topo geneticamente ingegnerizzato ha consentito di puntare come bersaglio alla funzione di p53, attraverso una nuova tecnologia capace di interferire reversibilmente con la stabilizzazione proteica del p53. Tale operazione è stata realizzata fondendo il p53 in una sequenza di degradazione eterologa (degron) regolata dall’auxina, un ormone vegetale, o i suoi derivati chimici. Dopo un’ampia validazione in vitro e in vivo della tecnologia di regolazione della degron indotta dall’auxina (AID, il consorzio ha proceduto con il modello murino in vivo del p53. Ha determinato la sequenza degron minima che media la degradazione efficiente della proteina e ha contraddistinto p53-AID con un marcatore fluorescente, confermando come un ormone vegetale incida sulla stabilità di p53-AID. Come strategia alternativa, gli scienziati hanno inserito un elemento di risposta alla tetraciclina (TRE) nella regione di controllo del gene p53, allo scopo di suscitare la regolazione dipendente da tetraciclina dell’espressione genica. Sono riusciti a generare due modelli animali p53-TRE. Il passaggio successivo comporterebbe la conferma di tali modelli preclinici in varie forme oncologiche, tra cui il cancro alla pelle, al seno e al pancreas. Complessivamente, i risultati pratici del progetto ONCOSWITCH dovrebbero dimostrarsi uno strumento inestimabile per l’industria farmaceutica, nella selezione di nuovi farmaci. I progressi scientifici realizzati nel corso degli anni in relazione allo sviluppo di terapie oncologiche mirate non sono riusciti a curare molte forme di cancro. Si prevede che i modelli preclinici ONCOSWITCH aprano nuovi percorsi per la scoperta di trattamenti anticancro.
Parole chiave
Cancro, p53, farmaco, degron, auxina, elemento sensibile alla tetraciclina
