Neuartige Technologie unterstützt pharmazeutischen Kampf gegen Krebs
Das p53-Gen – das am häufigsten mutierte Gen bei Krebs – ist ein Tumorsuppressor, dessen Funktion darin besteht, die Zellzyklusprogression zu stören und den Ausbruch von Krebs zu stoppen. Abgesehen von seiner therapeutischen Relevanz ist p53 auch wichtig für den Schutz von Patienten vor chemotherapeutischen und radiologischen Schäden. Das vorrangige Ziel des EU-geförderten Projekts ONCOSWITCH (In vivo analysis of the p53 and p73 tumor suppressors using a unique mouse model) war die Entwicklung eines vorklinischen Modells des p53-Tumorsuppressors, um die Reaktion auf Anti-Krebs-Medikamente zu untersuchen. Dieses gentechnisch veränderte Mausmodell ermöglichte die Ausrichtung der p53-Funktion durch eine neuartige Technologie, mit der die p53-Protein-Stabilisierung reversibel gestört wird. Dies wurde durch die Verschmelzung von p53 zu einer heterologen Abbausequenz (Degron) erreicht, die durch das Pflanzenhormon Auxin oder seine chemischen Derivate reguliert wird. Nach umfangreicher in-vitro- und in-vivo-Validierung der Auxin-induzierten Degron (AID)-Regulierungstechnik befasste sich das Konsortium mit dem in-vivo-Mausmodell von p53. Die Partner bestimmten die minimale Degron-Sequenz, die einen effizienten Abbau des Proteins vermittelt, und markierten p53-AID mit einer fluoreszierenden Markierung, um zu bestätigen, dass ein Pflanzenhormon die Stabilität von p53-AID beeinflusst. Als alternative Strategie setzten die Wissenschaftler ein Tetracyclin-Response-Element (TRE) in die Kontrollregion des Gens p53 ein, um eine Tetracyclin-abhängige Regulation der Genexpression hervorzurufen. Sie schufen erfolgreich zwei p53-TRE-Tiermodelle. Der nächste Schritt wäre, diese präklinischen Modelle an verschiedenen Krebsarten zu validieren, einschließlich Haut-, Brust- und Bauchspeicheldrüsenkrebs. Insgesamt sollten sich die Ergebnisse von ONCOSWITCH als ein unschätzbares Werkzeug für die pharmazeutische Industrie und das Screening nach neuen Medikamenten erweisen. Die zahlreichen wissenschaftlichen Fortschritte in den letzten Jahren im Hinblick auf die Entwicklung von zielgerichteten Antikrebs-Therapien konnten für viele Arten von Krebs noch kein Heilmittel finden. Die vorklinischen Modelle von ONCOSWITCH sollen neue Wege für die Entdeckung von Anti-Krebs-Behandlungen eröffnen.
Schlüsselbegriffe
Krebs, p53, Arznei, Degron, Auxin, Tetracyclin-Reponse-Element
