Posttranslationale Veränderungen bei Erkrankungen
Zu Proteinen, welche an ihrem C-Terminus über das CAAX-Motiv (C: Cystein; A: aliphatischer Rest; X: beliebige Aminosäure) verfügen, zählt eine weite Auswahl von Molekülen wie etwa nukleare Lamine, Ras sowie GTP-bindende Proteine (G-Proteine). Sie befinden sich an der zytoplasmischen Oberfläche von Zellmembranen und sind an verschiedenen Signalgebungs- und Regelungsprozessen beteiligt. Das CAAX-Motiv dirigiert die posttranslationale Modifikation von Proteinen, welche in drei Schritten durch vier verschiedene Enzyme stattfindet (FTase, GGTase-I, RCE1, ICMT). Angesichts der Bedeutung einiger CAAX-Proteine für verschiedene Erkrankungen stellt die Hemmung der Enzyme, welche das CAAX-Motiv verändern, inzwischen einen attraktiven Ansatz dar, um die Positionierung und Funktion des CAAX-Proteins zu behindern. Das Hauptziel des Projekts CAAXPROCESSINGHUMDIS (CAAX protein processing in human disease: from cancer to progeria) bestand darin, die physiologische und medizinische Bedeutung der posttranslationalen Verarbeitung von CAAX-Proteinen zu klären. Aus klinischer Sicht wollten die Wissenschaftler bestimmen, ob Enzyme, die das CAAX-Protein verarbeiten, als therapeutische Ziele für die Behandlung von Krebs und Progerie dienen könnten. Progerie ist eine Erkrankung, die zu einem beschleunigten Alterungsprozess führt und durch eine Mutation bei Prelamin A ausgelöst wird. Die Projektergebnisse stellten das aktuelle Verständnis der CAAX-Verarbeitung infrage, wobei ein Schwerpunkt auf der Rolle der Protein-Geranylgeranylierung lag, dem ersten Schritt der posttranslationalen Proteinmodifikation. Bislang gingen Wissenschaftler davon aus, dass CAAX-Proteine während der Geranylgeranylierung hydrophober werden, was eine Voraussetzung für Membranbindung und -aktivierung darstellt. Die Forscher von CAAXPROCESSINGHUMDIS entdeckten, dass die Beseitigung des Enzyms, das für die Geranylgeranylierung verantwortlich ist, zur Aktivierung der CAAX-Proteine und zu Entzündungen führt. Des Weiteren konnte der Phänotyp von Progerie bei Mäusen durch Reduzierung der Methyltranferase ICMT, welche für den letzten Schritt der CAAX-Verarbeitung zuständig ist, ausgeschlossen werden. Diese hochinteressante Entdeckung führte zur Entwicklung von ICMT-Inhibitoren für die Progeriebehandlung bei Kindern. Insgesamt stellten die Studienergebnisse aktuelle Annahmen hinsichtlich der Rolle eines wichtigen posttranslationalen Proteinmodifikationsprozesses bei der CAAX-Aktivität infrage. Vor allem wurden jedoch neue therapeutische Ziele zur Behandlung von Krebs und Progerie ermittelt.
Schlüsselbegriffe
Posttranslationale Modifikation, CAAX-Protein, ICMT, RAS, Krebs, Progerie
