Modifiche post-traduzionali nel corso di malattie
Le proteine che contengono il motivo CAAX (C:cisteina, A: residuo alifatico, X:qualsiasi aminoacido) al rispettivo terminale C comprendono un’ampia varietà di molecole, come lamine nucleari, Ras e anche proteine leganti GTP (proteine G). Situate sulla superficie citoplasmatica delle membrane cellulari, sono implicate in vari processi di traduzione del segnale e di regolazione. Il motivo CAAX guida la modificazione post-traduzionale delle proteine, che avviene in tre fasi con quattro enzimi diversi (FTasi, GGTasi-I, RCE1, ICMT). Tenuto conto dell’implicazione di alcune proteine CAAX in varie malattie, l’inibizione degli enzimi che modificano il motivo CAAX è emersa come un approccio interessante per interferire con la localizzazione e la funzione della proteina CAAX. L’obiettivo primario del progetto CAAXPROCESSINGHUMDIS (CAAX protein processing in human disease: from cancer to progeria) consisteva nel comprendere l’importanza fisiologica e medica dell’elaborazione post-traduzionale di proteine CAAX. Dal punto di vista clinico, gli scienziati intendevano stabilire se gli enzimi che elaborano la proteina CAAX potessero fungere da bersaglio terapeutico per il trattamento di cancro e progeria. La progeria è una malattia con effetti simili all’invecchiamento; è associata a mutazioni nella prelamina A. I risultati del progetto hanno contestato l’attuale concezione relativa all’elaborazione di CAAX, con un accento sul ruolo della geranilgeranilazione delle proteine, il primo passo del processo di modificazione delle proteine post-traduzionali. Gli scienziati hanno ritenuto finora che, durante la geranilgeranilazione, le proteine CAAX divenissero più idrofobiche, un prerequisito per il legame e l’attivazione della membrana. Il progetto CAAXPROCESSINGHUMDIS ha scoperto che la delezione dell’enzima responsabile della geranilgeralilazione conduce a un’attivazione di proteine CAAX e a problemi infiammatori. Inoltre, nei topi, la riduzione della metiltransferasi ICMT (che esegue l’ultimo passaggio dell’elaborazione CAAX) elimina il fenotipo della malattia progeria. Questa entusiasmante scoperta ha portato allo sviluppo di inibitori ICMT per il trattamento della progeria nei bambini. Complessivamente, i risultati dello studio hanno messo in dubbio l’attuale dogma relativo al ruolo di un rilevante processo di modificazione post-traduzionale nell’attività CAAX. Riveste particolare importanza che abbia evidenziato nuovi bersagli terapeutici per la cura del cancro e della progeria.
