Modyfikacja potranslacyjne białek w chorobach
Białka zawierające motyw CAAX (C:cysteina, A: reszta alifatyczna, X:dowolny aminokwas) na C-końcu to liczna grupa molekuł, do której należą jądrowe laminy, Ras i białka wiążące GTP (białka G). Występują po cytoplazmatycznej stronie błon oraz uczestniczą w licznych procesach sygnałowych i regulatorowych. Motyw CAAX kieruje modyfikacjami potranslacyjnymi białek, które zachodzą w trzech etapach i przeprowadzane są z użyciem czterech różnych enzymów (FTazy, GGTazy-I, RCE1, ICMT). Zważywszy na rolę niektórych białek CAAX w różnych chorobach, inhibicja enzymów modyfikujących motyw CAAX wydaje się wartościową metodą wpływania na lokalizowanie i funkcje białek CAAX. Głównym celem projektu CAAXPROCESSINGHUMDIS (CAAX protein processing in human disease: from cancer to progeria) było wyjaśnienie fizjologicznych i medycznych aspektów przetwarzania potranslacyjnego białek CAAX. Z perspektywy klinicznej naukowcy chcieli ustalić, czy enzymy przetwarzające białka CAAX mogą stanowić cele molekularne leków na nowotwory złośliwe i progerię. Progeria jest chorobą, która przebiega podobnie jak procesy starzenia. Wywołuje ją mutacja genu prelaminy A. Wyniki projektu zaprzeczają dotychczasowym przekonaniom na temat przetwarzania CAAX, podkreślając rolę geranylogeranylacji białka, będącej pierwszy etapem procesu jego modyfikacji. Do tej pory naukowcy wierzyli, że podczas geranylogeranylacji białka CAAX stają się bardziej hydrofobowe, co jest warunkiem niezbędnym do wbudowywania w błonę komórkową i aktywacji. W projekcie CAAXPROCESSINGHUMDIS odkryto, że delecja w enzymie odpowiedzialnym za geranylogeranylację prowadzi do aktywacji białek CAAX i stanów zapalnych. Ponadto ustalono, że redukcja metylotransferazy ICMT, która przeprowadza ostatni etap przetwarzania CAAX, eliminuje fenotyp progerii u myszy. To przełomowe odkrycie pozwoli opracować nowe leki dla dzieci z progerią na bazie inhibitorów ICMT. Łącznie wyniki badania podważyły dotychczasowe przeświadczenie o roli większych modyfikacji potranslacyjnych w aktywacji białek CAAX. Co istotne, pozwoliły odkryć nowe cele leków na choroby nowotworowe i progerię.
Słowa kluczowe
Modyfikacje potranslacyjne, białko CAAX, ICMT, RAS, nowotwór złośliwy, progeria
