Modelos experimentales de pez cebra para la ELA
La etiología de la ELA es compleja y se caracteriza por la acumulación de proteínas desnaturalizadas, cambios epigenéticos y una disfunción mitocondrial. En un estudio previo, los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea NOVEL ALS MODELS (Developing novel models of amyotrophic lateral sclerosis using motor neuron cultures and zebrafish) habían identificado mutaciones en el gen TARDBP responsable de la expresión de la proteína de unión al sitio TAR en el ADN que en pacientes con ELA codifica para la proteína TDP-43. La TDP-43 se une tanto al ADN como al ARN y funciona en gran medida como un represor transcripcional, en el splicing del pre-ARNm y en la regulación traduccional. En la ELA, la proteína TDP-43 es muy abundante en los gránulos de inclusión presentes en neuronas motoras. Los investigadores de NOVEL ALS MODELS se propusieron determinar el mecanismo implicado en la degeneración de las neuronas motoras provocada por el gen TDP-43 y el gen que codifica para la proteína de fusión del sarcoma (FUS), también mutado en la ELA. Para tal fin, estos emplearon el pez cebra y desarrollaron modelos transgénicos para la enfermedad. Un modelo deficiente para la expresión del gen C9orf72 imitaba la reducción de la expresión de este gen en pacientes con ELA que presentan repeticiones de hexanucleótidos en el gen C9orf72; también se desarrollaron con éxito otros modelos de pez cebra con mutaciones en los genes TDP-43, FUS y SOD1. En este contexto, los peces con mutaciones en el gen C9orf72 exhibieron una disminución significativa en el número de proyecciones axonales desde las neuronas motoras espinales y una reducción importante de los parámetros locomotores. Además, los mutantes TDP-43 y FUS permitieron caracterizar la interacción funcional de TDP-43 y FUS e identificar ligandos moleculares comunes como ATX2. El trabajo futuro sobre la interacción potencial de TDP-43 y FUS con otros actores ayudará a desvelar las cascadas moleculares posteriores a estas moléculas. Estos mecanismos de la ELA fueron estudiados en líneas transgénicas estables desarrolladas empleando técnicas genómicas avanzadas. Desde un punto de vista terapéutico, los investigadores descubrieron que el tratamiento de modelos de pez cebra mutantes para TDP-43 y FUS con azul de metileno, un compuesto conocido por reducir el daño oxidativo, revertía los déficits en las proyecciones axonales relacionados con la neurodegeneración. Asimismo, también se observó una reducción específica del estrés del retículo endoplasmático (RE) empleando los fármacos salubrinal y guanabenz. En conjunto, las actividades del proyecto NOVEL ALS MODELS no solo proporcionaron nuevos conocimientos sobre los mecanismos moleculares de la ELA, sino también potenciales terapias novedosas para el tratamiento de esta enfermedad.
Palabras clave
Pez cebra, esclerosis lateral amiotrófica, TDP-43, FUS, C9orf72, azul de metileno
