Zebrabärbling-Modelle für ALS
Die ALS-Krankheitsätiologie ist komplex und wird durch die Anhäufung von falsch gefalteten Proteinen, epigenetische Ereignisse sowie Mitochondrienfehlfunktion gekennzeichnet. In einer früheren Studie identifizierten die Wissenschaftler des EU-geförderten Projekts NOVEL ALS MODELS (Developing novel models of amyotrophic lateral sclerosis using motor neuron cultures and zebrafish) Mutationen in dem TAR DNA-bindenden Protein (TARDBP)-Gen, das TDP-43 bei ALS-Patienten kodiert. TDP-43 bindet sowohl DNA als auch RNA und fungiert hauptsächlich als ein transkriptionaler Repressor bei pre-mRNA-Spleißen und Translationsregulation. Bei ALS ist TDP-43 in Einschlusskörpern in motorischen Neuronen angereichert. Das Projekt NOVEL ALS MODELS beleuchtete die Mechanismen, die an der Motoneurondegeneration durch TDP-43 beteiligt und verschmolzen in Sarkom (FUS) sind, ein anderes bei ALS mutiertes Gen. Zu diesem Zweck verwendeten sie den Zebrabärbling und schufen transgene Modelle der Krankheit. Ein Modell mit ausgeschaltetem C9orf72-Gen repräsentierte ALS-Patienten mit C9orf72-Hexanukleotids-Wiederholungen, während andere Zebrabärblingmodelle mit Mutationen an den TDP-43-, FUS- und SOD1-Genen erfolgreich generiert wurden. Fische mit C9orf72-Mutationen wiesen große Defizite von axonalen Projektionen von spinalen motorischen Neuronen und eine deutliche Verringerung der Lokomotionsparameter auf. Darüber hinaus halfen TDP-43- und FUS-Mutanten den Wissenschaftlern, die funktionelle Wechselwirkung von TDP-43 und FUS zu charakterisieren und gemeinsame molekulare Partner wie ATX2 zu identifizieren. Zukünftige Arbeiten zur möglichen Wechselwirkung von TDP-43 und FUS mit anderen Akteuren werden helfen, die molekularen Kaskaden hinter diesen Molekülen zu enthüllen. Diese ALS-Mechanismen wurden weiter in stabilen transgenen Linien untersucht, die mithilfe fortschrittlicher Genom-Techniken erzeugt wurden. Aus therapeutischer Sicht entdeckten die Wissenschaftler, dass die Behandlung von mutierten TDP-43- und FUS-Zebrabärblingmodellen mit Methylenblau, eine Verbindung zur Reduzierung oxidativer Schäden, die Defizite in axonalen Projektionen im Zusammenhang mit Neurodegeneration rettete. Auf ähnliche Weise wurde eine Reduktion von ER-Stress speziell bei der salubrinalen und Guanabenz-Verwendung der Medikamente beobachtet. Insgesamt lieferten die Aktivitäten von NOVEL ALS MODELS nicht nur neue Erkenntnisse zu den molekularen Mechanismen von ALS, sondern schlugen auch mögliche neue Therapien für die Behandlung von ALS vor.
Schlüsselbegriffe
Zebrabärbling, amyotrophe Lateralsklerose, TDP-43, FUS, C9orf72, Methylenblau
