Danio pręgowany jako model do badania SLA

Stwardnienie zanikowe boczne (SLA) jest zaburzeniem neurodegeneracyjnym, które prowadzi do postępującej dysfunkcji komórek nerwowych odpowiedzialnych za ruch mięśni. Aby wyjaśnić patogenezę tej choroby i opracować nowe terapie, naukowcy potrzebują dobrych modeli choroby do badań przedklinicznych.

Zdrowie

Etiologia SLA jest złożona i obejmuje zbitki nieprawidłowo pofałdowanych białek, zdarzenia epigenetyczne i zaburzenia czynności mitochondriów. W poprzednim badaniu uczestnicy finansowanego przez UE projektu NOVEL ALS MODELS (Developing novel models of amyotrophic lateral sclerosis using motor neuron cultures and zebrafish) zidentyfikowali u chorych na SLA mutacje w genie kodującym białko TAR wiążące DNA (TARDBP). Białko TDP-43 wiąże zarówno DNA, jak i RNA oraz działa głównie jako represor transkrypcji w regulacji mRNA poprzedzającej splicing i translację. W przebiegu SLA zwiększa się ilość TDP-43 w postaci ciał inkluzyjnych w neuronach ruchowych. Celem projektu NOVEL ALS MODELS było wyjaśnienie mechanizmów zwyrodnienia neuronów ruchowych spowodowanego przez TDP-43 i fused in sarcoma (FUS), inny gen zmutowany u chorych na SLA. W tym celu wyhodowano transgenicznego danio pręgowanego stanowiącego model choroby. Udało się uzyskać model z mutacją typu knockout genu C9orf72, co odpowiada obecności heksanukleotydowych powtórzeń w genie C9orf72 u chorych na SLA oraz inne modele danio pręgowanego z mutacjami w genach TDP-43, FUS i SOD1. Ryby z mutacją genu C9orf72 wykazywały znaczące deficyty w powstawaniu aksonów motorycznych komórek nerwowych rdzenia kręgowego oraz upośledzenie zdolności ruchowych. Ponadto mutanty TDP-43 i FUS pomogły naukowcom scharakteryzować oddziaływania czynnościowe TDP-43 i FUS oraz molekuły, z którymi oba te białka wchodzą w interakcje, np. ATX2. Przyszłe badania nad potencjalnymi oddziaływaniami TDP-43 i FUS z innymi czynnikami pomogą opisać kaskadę molekularną, która uruchamia się pod wpływem tych molekuł. Mechanizmy SLA poddano dalszym badaniom w stabilnych liniach transgenicznych uzyskanych z użyciem zaawansowanych technik genomicznych. Pod kątem przyszłych zastosowań terapeutycznych naukowcy odkryli, że podawanie danio pręgowanemu z mutacjami TDP-43 i FUS błękitu metylenowego, związku o znanym działaniu ograniczającym szkodliwy wpływ rodników tlenowych, przeciwdziałało deficytom w powstawaniu aksonów i zwyrodnieniom neurologicznym. Zaobserwowano też ograniczenie stresu ER przy stosowaniu leków salubrinalu i guanabenzu. Podsumowując, działania prowadzone w ramach projektu NOVEL ALS MODELS nie tylko dostarczyły nowych informacji na temat molekularnych mechanizmów SLA, lecz mogą przełożyć się na opracowanie nowych terapii tej choroby.