La base molecular de la polaridad celular
Las células poseen una capacidad intrínseca para polarizar su estructura y función. Esto significa que, tras una señal extracelular, estas distribuyen asimétricamente elementos del citoesqueleto y del sistema de membranas, dando lugar a un tráfico de membrana polarizado. Esta propiedad facilita muchos procesos biológicos, incluyendo el desarrollo de tejidos, la transmisión neural y las respuestas inmunes. El citoesqueleto de microtúbulos desempeña un papel clave en la polaridad celular. Numerosos indicios señalan que los procesos que acontecen en la membrana plasmática, incluyendo la activación de receptores, la señalización de integrina y el reclutamiento de determinados factores, son necesarios para la estabilización de los microtúbulos. Sin embargo, aún se dispone de muy poca información sobre los mecanismos precisos que controlan la estabilidad y la polaridad de los microtúbulos. El objetivo del proyecto financiado por la Unión Europea CELL POLARITY (Role of microtubule polarity and polarized membrane traffic in directed cell migration) era describir estos mecanismos moleculares e identificar factores claves para el tráfico dirigido. Para tal fin, los investigadores desarrollaron un sistema modelo de fibroblasto de borde de herida y emplearon métodos de imagen de altísima y superresolución para cuantificar cambios en los microtúbulos tras la supresión de factores específicos. Los resultados del estudio señalaron que dos proteínas de polaridad conservadas a lo largo de la evolución, Numb y Par3, desempeñaban papeles opuestos en la estabilización de los microtúbulos. El adaptador endocítico Numb actuaba como un nuevo supresor de la estabilidad de los microtúbulos, mientras que la proteína de polaridad de la matriz extracelular Par3 era necesaria para la estabilización. Esta interacción Numb/Par3 podría controlar de manera precisa la cantidad de microtúbulos estables, regulando así la velocidad o la duración de la migración celular dirigida. Además, los investigadores lograron expresar la proteína Par3 conjugada sondas fluorescentes para visualizar su comportamiento espaciotemporal en células migratorias. Estos identificaron dos conjuntos diferentes de Par3, uno estático en interacciones célula-célula y otro dinámico en el polo apical. En este sentido, la identificación de la importancia biológica del conjunto dinámico ayudaría a determinar su similitud con el flujo retrógrado de actina y la estabilización de microtúbulos. Finalmente, los investigadores emplearon novedosas técnicas de imagen de superresolución basadas en la fluorescencia tales como la microscopía de iluminación estructurada, la microscopía de agotamiento de emisión estimulada y la microscopía de reconstrucción óptica estocástica directa. Estas proporcionaron una mejor resolución en comparación con los métodos convencionales para analizar la organización espaciotemporal de proteínas y orgánulos subcelulares durante la polaridad celular. En conjunto, el proyecto CELL POLARITY proporcionó nuevos vínculos mecanicistas entre la endocitosis mediada por integrina, la conmutación del fosfoinosítido y la estabilidad de los microtúbulos. Dado el papel de muchos de estos factores en diferentes enfermedades como el cáncer y la alteración neurológica, los descubrimientos del proyecto proporcionan nuevas dianas para estrategias terapéuticas.
Palabras clave
Polaridad celular, citoesqueleto, microtúbulos, Numb, Par3, migración celular