Die molekulare Grundlage der Zellpolarität
Zellen haben eine intrinsische Fähigkeit, ihre Struktur und Funktion zu polarisieren. Dies bedeutet, dass sie im Anschluss an einen extrazellulären Anstoß asymmetrisch Elemente des Zytoskeletts und des Membransystems verteilen, was zu einem polarisierten Membranverkehr führt. Diese Eigenschaft erleichtert viele biologische Prozesse, einschließlich Gewebeentwicklung, neuronale Übertragung und Immunreaktionen. Von zentraler Bedeutung für die Zellpolarität ist das Mikrotubuli-Zytoskelett. Immer mehr deutet darauf hin, dass Plasmamembranereignisse, einschließlich Rezeptor-Aktivierung, Integrin-Signalisierung und die Rekrutierung von bestimmten Faktoren für die Mikrotubuli-Stabilisierung notwendig sind. Allerdings bleibt der regulatorische Mechanismus der Mikrotubuli-Stabilisierung und -Polarität schwer zu fassen. Ziel des EU-geförderten Projekts CELL POLARITY (Role of microtubule polarity and polarized membrane traffic in directed cell migration) war es, diese molekularen Mechanismen zu beschreiben und Faktoren im Zentrum des gerichteten Transports zu identifizieren. Zu diesem Zweck erzeugten die Wissenschaftler eine Wundrand-Fibroblasten-System und verwendeten hoch-/superauflösende Bildgebungsverfahren, um Mikrotubuli-Veränderungen nach dem Ausschalten von spezifischen Faktoren zu quantifizieren. Die Forschungsergebnisse zeigten, dass zwei evolutionär konservierte Polaritätsproteine, Numb und Par3, entgegengesetzte Rollen bei der Mikrotubuli-Stabilisierung spielen. Der endozytische Adapter Numb agierte als neuartiger Suppressor der Mikrotubuli-Stabilität, während das Polaritätsgerüstprotein Par3 für die Stabilisierung notwendig war. Dieses Numb/Par3-Zusammenspiel könnte die Menge an stabilen Mikrotubuli abstimmen und so die Geschwindigkeit oder Beständigkeit der gerichteten Zellmigration regulieren. Darüber hinaus exprimierten die Wissenschaftler fluoreszierendes Par3, um sein Raum-Zeit-Verhalten in Zellen bei der Migration zu visualisieren. Sie identifizierten zwei verschiedene Pools von Par3, einen statischen an Zell-Zell-Kontakten und einen dynamischen am vorderen Rand. Die Identifizierung der biologischen Bedeutung des dynamischen Pools würde dazu beitragen, seine Ähnlichkeit zum Aktin-retrograden Fluss und zur Mikrotubuli-Stabilisierung zu umreißen. Darüber hinaus verwendeten die Wissenschaftler neuartige Fluoreszenz-basierende Superauflösungsbildgebungsverfahren wie Mikroskopie mit strukturierter Beleuchtung, stimulierte Emissionsdepletion und direkte stochastische optische Rekonstruktionsmikroskopie. Diese ermöglichten eine verbesserte Auflösung gegenüber herkömmlichen Methoden, um die räumlich-zeitliche Organisation von sub-zellulären Proteinen und Organellen während der Zellpolarität zu analysieren. Insgesamt lieferte CELL POLARITY neuartige mechanistische Verbindungen zwischen Integrin-Endozytose, Phosphoinositid-Switching und Mikrotubuli-Stabilität. Angesichts der Rolle vieler dieser Faktoren bei Krankheiten wie Krebs und neurologischen Störungen bieten die Projektergebnisse neue Ziele für die therapeutische Intervention.
Schlüsselbegriffe
Zellpolarität, Zytoskelett, Mikrotubuli, Numb, Par3, Zellmigration
