La interacción de las células con el entorno
Las células integran señales procedentes de su entorno extracelular e intracelular para controlar procesos fundamentales como el crecimiento, la proliferación y la supervivencia. La disponibilidad de nutrientes y el metabolismo celular desempeñan un papel fundamental en estas decisiones celulares. La diana mecanicista de la ruta del complejo rapamicina 1 (mTORC1) integra la información de la presencia de factores de crecimiento, niveles de energía, glucosa y aminoácidos para modular la síntesis de proteínas, nucleótidos y lípidos. La desregulación de mTORC1 está estrechamente relacionada con una serie de enfermedades, entre las que se incluyen el cáncer y diferentes trastornos metabólicos. A pesar de los indicios disponibles sobre la participación del complejo lisosomal Ragulator/RAG GTPasa en la regulación de mTORC1, aún no se dispone de información mecanicista sobre el proceso de detección de aminoácidos. Los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea INNATEDNASENSOR (A proteomic screen to identify cytoplasmic DNA sensor proteins mediating type I interferon production) se propusieron abordar el estudio de esta cuestión y desvelar el mecanismo mediante el que las células detectan la disponibilidad de aminoácidos. Estos descubrieron un transportador de aminoácidos previamente desconocido de la familia de transportadores de soluto 38 (SLC38A9). Este transportador es un componente clave de la maquinaria que activa la ruta de señalización mTOR en respuesta a niveles de aminoácidos. Los experimentos revelaron que SLC38A9 era capaz de unir y transportar aminoácidos, corroborando así su papel clave en el mecanismo de detección de aminoácidos. Además del transporte, la unión de aminoácidos por parte de SLC38A9 actuaba como mediador de la transducción de señales alostéricas por medio de su interacción con el complejo Ragulator/RAG GTPasa que, en última instancia, activa mTOR. Este descubrimiento podría ser empleado para diseñar una estrategia de tratamiento para patologías como el cáncer o determinados trastornos metabólicos a partir de la interferencia de la ruta mTOR. En otra actividad del proyecto, los investigadores estudiaron diferentes receptores inmunes capaces de detectar condiciones de estrés e inducir la activación de una ruta de necrosis programada conocida como necroptosis. Ésta, aunque beneficiosa para la resolución de la infección, se ha relacionado con determinadas enfermedades inflamatorias. Durante el proyecto INNATEDNASENSOR, los investigadores descubrieron que el ponatinib y el pazopanib, dos agentes anticancerígenos aprobados por la Agencia de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, inhibían la necroptosis mediante el bloqueo de componentes clave de la ruta de señalización necroptótica. Estos resultados revelan nuevas estrategias potenciales para el tratamiento de patologías causadas o agravadas por la muerte celular necroptótica.
Palabras clave
Estatus metabólico, muerte celular, aminoácido, mTORC1, SLC38A9, Ragulator/RAG GTPasa, necroptosis, ponatinib, pazopanib