L’interazione delle cellule con l’ambiente
Le cellule integrano segnali dal loro ambiente esterno e intracellulare in processi fondamentali come crescita, proliferazione e sopravvivenza. La disponibilità di nutrienti e il metabolismo cellulare svolgono una parte cruciale in queste decisioni cellulari. La via di segnalazione mTORC1 (complesso 1 del target della rapamicina nei mammiferi) integra fattori di crescita, livelli di energia, glucosio e aminoacidi per modulare la sintesi di proteine, nucleotidi e lipidi. La deregolazione di mTORC1 è coinvolta in modo fondamentale in diverse malattie inclusi cancro e disturbi metabolici. Malgrado le prove del coinvolgimento del complesso lisosomiale Ragulator/RAG GTPasi nella regolazione di mTORC1 mancano informazioni meccanicistiche sul rilevamento degli aminoacidi. Gli scienziati del progetto INNATEDNASENSOR (A proteomic screen to identify cytoplasmic DNA sensor proteins mediating type I interferon production), finanziato dall’UE, hanno deciso di affrontare questo problema e svelare il meccanismo con cui le cellule rilevano la disponibilità di aminoacidi. Hanno scoperto un trasportatore di aminoacidi finora sconosciuto appartenente alla famiglia di trasportatori di soluti 38 (SLC38A9). Questo trasportatore è un componente chiave dei meccanismi che attivano la segnalazione mTOR in risposta ai livelli di aminoacidi. Gli esperimenti indicavano che SLC38A9 poteva legare e trasportare fisicamente gli aminoacidi, a supporto di un suo ruolo chiave al cuore del meccanismo di rilevamento degli aminoacidi. Oltre al trasporto la gestione degli aminoacidi da parte di SLC38A9 serviva per mediare la trasmissione del segnale allosterico attraverso la sua interazione con il complesso Ragulator/RAG GTPasi che attivava infine mTOR. Questa scoperta potrebbe essere sfruttata per interferire con la via mTOR nel trattamento di condizioni patologiche come cancro e disturbi metabolici. In un’altra parte del progetto i ricercatori hanno studiato vari immunorecettori in grado di rilevare condizioni di stress e indurre una via di necrosi programmata detta necroptosi. Sebbene benefica per la risoluzione delle infezioni la necroptosi è stata associata alle malattie infiammatorie. Nel corso di INNATEDNASENSOR gli scienziati hanno scoperto che i due agenti anticancro approvati dalla FDA, ponatinib e pazopanic, inibivano la necroptosi bloccando componenti chiave della via di segnalazione necroptica. Questi risultati evidenziano strategie potenziali per il trattamento di patologie causate o aggravate da morte cellulare necroptica.
Parole chiave
Stato metabolico, morte cellulare, aminoacido, mTORC1,SLC38A9, Ragulator/RAG GTPase, necroptosi, ponatinib, pazopanib
