L'interaction cellulaire avec l'environnement
Les cellules intègrent les signaux de leur environnement externe et intracellulaire en des processus fondamentaux comme la croissance, la prolifération et la survie. La disponibilité des nutriments et le métabolisme cellulaire jouent un rôle crucial dans ces décisions cellulaires. La cible mécanistique de la voie du complexe rapamycine 1 (mTORC1) intègre des facteurs de croissance, des taux d'énergie, du glucose et des acides aminés pour moduler la synthèse des protéines, nucléotides et lipides. La dérégulation mTORC1 est particulièrement impliquée dans une variété de maladies dont le cancer et les troubles métaboliques. Malgré la preuve de l'implication du complexe lysosomal Ragulator/RAG GTPase dans la régulation mTORC1, on manque d'informations mécanistiques sur la détection des acides aminés. Les scientifiques du projet INNATEDNASENSOR (A proteomic screen to identify cytoplasmic DNA sensor proteins mediating type I interferon production), financé par l'UE, se sont engagés à aborder cette question et dévoiler le mécanisme par lequel les cellules captent la disponibilité des acides aminés. Ils ont découvert un transporteur d'acide aminé non caractérisé précédemment de la famille de porteurs solutés (SLC38A9). Ce transporteur est un composant clé du mécanisme qui active la signalisation mTOR en réponse aux taux d'acide aminé. Les expériences ont indiqué que le SLC38A9 pourrait se lier physiquement et transporter les acides aminés, jouant ainsi un rôle au cœur du mécanisme de détection d'acides aminés. Outre le transport, l'engagement des acides aminés par le SLC38A9 a servi de médiateur de la transduction du signal allostérique via son interaction avec le complexe Ragulator/RAG GTPase qui a activé, à terme, mTOR. Ce résultat pourrait permettre d'intervenir dans la voie mTOR comme traitement pour des conditions pathologiques comme le cancer et les troubles métaboliques. Dans une autre partie du projet, les chercheurs ont exploré différents récepteurs immuns capables de capter des conditions de stress et induisant une voie de nécrose appelée nécroptose. Bien que bénéfique pour lutter contre l'infection, la nécroptose a été associée aux maladies inflammatoires. Pendant INNATEDNASENSOR, les scientifiques ont découvert que deux agents anticancéreux approuvés par la FDA, ponatinib et pazopanib, ont inhibé la nécroptose en bloquant les composants clés de la voie de signalisation nécroptotique. Ces résultats soulignent les stratégies potentielles pour le traitement de pathologies causées ou aggravées par la mort cellulaire nécroptotique.
Mots‑clés
État métabolique, mort cellulaire, acide aminé, mTORC1, SLC38A9, Ragulator/RAG GTPase, nécroptose, ponatinib, pazopanib
