Oddziaływania komórek z otoczeniem
Komórki wykorzystują sygnały ze środowiska wewnętrznego i zewnętrznego w fundamentalnych procesach, takich jak wzrost, proliferacja i przeżycie. Dostępność substancji odżywczych i metabolizm komórki odgrywają kluczową rolę w takich decyzjach. Szlak kompleksu 1 mechanistycznego celu rapamycyny (mTORC1), na który wpływają czynniki wzrostu, poziom energii, glukoza i aminokwasy, moduluje syntezę białek, nukleotydów i lipidów. Rozregulowanie szlaku mTORC1 stwierdza się w wielu chorobach, w tym nowotworach złośliwych i zaburzeniach przemiany materii. Istnieją dowody na uczestnictwo lizosomalnego kompleksu Ragulator/GTP-aza RAG w regulacji mTORC1, lecz brak danych mechanistycznych dotyczących wykrywania aminokwasów. W związku z tym naukowcy z finansowanego przez UE projektu funded INNATEDNASENSOR (A proteomic screen to identify cytoplasmic DNA sensor proteins mediating type I interferon production) postanowili wyjaśnić mechanizmy wyczuwania przez komórki dostępności aminokwasów. Odkryli nieopisany wcześniej transporter aminokwasów z rodziny nośników substancji rozpuszczonych 38 (SLC38A9). Transporter ten jest głównym elementem maszynerii, która aktywuje szlak sygnałowy mTOR w odpowiedzi na poziom aminokwasów. Doświadczenia wskazują, że SLC38A9 może fizycznie wiązać i transportować aminokwasy, co potwierdza jego dominującą rolę w mechanizmie wyczuwania aminokwasów. Wiążąc aminokwasy, SLC38A9 uczestniczy nie tylko w transporcie, lecz również stanowi mediator transdukcji sygnału allosterycznego poprzez oddziaływania z kompleksem Ragulator/GTP-aza RAG, który z kolei aktywuje mTOR. To odkrycie będzie mogło zostać wykorzystane do opracowania nowych metod leczenia nowotworów złośliwych i zaburzeń przemiany materii, polegających na oddziaływaniu ze szlakiem mTOR. Inną częścią projektu była analiza różnych receptorów immunologicznych, umożliwiających wykrywanie warunków stresowych i aktywowanie szlaków programowanej martwicy, tj. nekroptozy. Nekroptoza jest wprawdzie korzystna podczas zwalczania zakażenia, jednak ma ona też związek z chorobami zapalnymi. Podczas projektu INNATEDNASENSOR naukowcy odkryli, że dwa środki zatwierdzone przez FDA, ponatynib i pazopanib, hamują nekroptozę poprzez blokowanie głównych elementów jej szlaków sygnałowych. Wyniki te ukazują możliwe strategie leczenia zaburzeń wywoływanych lub nasilanych przez śmierć komórek na tle nekroptozy.
