Oddziaływania komórek z otoczeniem
Komórki wykorzystują sygnały ze środowiska wewnętrznego i zewnętrznego w fundamentalnych procesach, takich jak wzrost, proliferacja i przeżycie. Dostępność substancji odżywczych i metabolizm komórki odgrywają kluczową rolę w takich decyzjach. Szlak kompleksu 1 mechanistycznego celu rapamycyny (mTORC1), na który wpływają czynniki wzrostu, poziom energii, glukoza i aminokwasy, moduluje syntezę białek, nukleotydów i lipidów. Rozregulowanie szlaku mTORC1 stwierdza się w wielu chorobach, w tym nowotworach złośliwych i zaburzeniach przemiany materii. Istnieją dowody na uczestnictwo lizosomalnego kompleksu Ragulator/GTP-aza RAG w regulacji mTORC1, lecz brak danych mechanistycznych dotyczących wykrywania aminokwasów. W związku z tym naukowcy z finansowanego przez UE projektu funded INNATEDNASENSOR (A proteomic screen to identify cytoplasmic DNA sensor proteins mediating type I interferon production) postanowili wyjaśnić mechanizmy wyczuwania przez komórki dostępności aminokwasów. Odkryli nieopisany wcześniej transporter aminokwasów z rodziny nośników substancji rozpuszczonych 38 (SLC38A9). Transporter ten jest głównym elementem maszynerii, która aktywuje szlak sygnałowy mTOR w odpowiedzi na poziom aminokwasów. Doświadczenia wskazują, że SLC38A9 może fizycznie wiązać i transportować aminokwasy, co potwierdza jego dominującą rolę w mechanizmie wyczuwania aminokwasów. Wiążąc aminokwasy, SLC38A9 uczestniczy nie tylko w transporcie, lecz również stanowi mediator transdukcji sygnału allosterycznego poprzez oddziaływania z kompleksem Ragulator/GTP-aza RAG, który z kolei aktywuje mTOR. To odkrycie będzie mogło zostać wykorzystane do opracowania nowych metod leczenia nowotworów złośliwych i zaburzeń przemiany materii, polegających na oddziaływaniu ze szlakiem mTOR. Inną częścią projektu była analiza różnych receptorów immunologicznych, umożliwiających wykrywanie warunków stresowych i aktywowanie szlaków programowanej martwicy, tj. nekroptozy. Nekroptoza jest wprawdzie korzystna podczas zwalczania zakażenia, jednak ma ona też związek z chorobami zapalnymi. Podczas projektu INNATEDNASENSOR naukowcy odkryli, że dwa środki zatwierdzone przez FDA, ponatynib i pazopanib, hamują nekroptozę poprzez blokowanie głównych elementów jej szlaków sygnałowych. Wyniki te ukazują możliwe strategie leczenia zaburzeń wywoływanych lub nasilanych przez śmierć komórek na tle nekroptozy.
Słowa kluczowe
Status metaboliczny, śmierć komórki, aminokwas, mTORC1, SLC38A9, Ragulator/GTP-aza RAG, nekroptoza, ponatynib, pazopanib