Zelluläre Interaktion mit der Umwelt
Zellen integrieren Signale aus ihren äußeren und intrazellulären Umgebung in grundlegende Prozesse wie Wachstum, Proliferation und Überleben. Nährstoffverfügbarkeit und Zellstoffwechsel spielen eine entscheidende Rolle bei diesen zellulären Entscheidungen. Der Signalweg des Mtor-Komplex 1 (mTORC1) integriert Wachstumsfaktoren, Energieniveaus, Glucose und Aminosäuren, um Protein-, Nukleotid- und Lipid-Synthese zu modulieren. mTORC1-Deregulierung ist ein kritischer Faktor einer Vielzahl von Krankheiten, einschließlich Krebs und Stoffwechselstörungen. Trotz der Hinweise für die Beteiligung des lysosomalen Ragulator/RAG GTPase-Komplex bei der mTORC1-Regulierung gibt es nur wenige mechanistische Erkenntnisse zur Aminosäurenerkennung. Die Wissenschaftler des EU-geförderten Projekt INNATEDNASENSOR (A proteomic screen to identify cytoplasmic DNA sensor proteins mediating type I interferon production) nahmen sich dieses Problems an und erforschten den Mechanismus, mit dem Zellen die Verfügbarkeit von Aminosäure erfassen. Sie entdeckten einen bisher nicht charakterisierten Aminosäuretransporter der SLC-Transporter-Familie 38 (SLC38A9). Dieser Transporter ist ein wesentlicher Bestandteil der Maschinerie, die den mTOR-Signalweg in Reaktion auf Aminosäurewerte aktiviert. Experimente zeigten, dass SLC38A9 Aminosäuren physikalisch binden und transportieren konnte und sie eine Rolle im Kern des Aminosäureerfassungsmechanismus unterstützt. Neben dem Transport diente die Aminosäurebindung von SLC38A9 als Vermittler von allosterischer Signaltransduktion über seine Wechselwirkung mit dem Ragulator/RAG GTPase-Komplex, der letztlich mTOR aktiviert. Diese Feststellung kann verwendet werden, um den mTOR-Signalpfad als Behandlung von pathologischen Zuständen wie etwa Krebs und Stoffwechselstörungen zu stören. In einem anderen Teil des Projekts untersuchten die Forscher verschiedene Immunrezeptoren, die Stressbedingungen erfassen können und einen programmierten Nekrosepfad, bezeichnet als Nekroptose, induzieren. Obwohl sie die Auflösung von Infektionen unterstützt, wurde die Nekroptose mit entzündlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht. Im Rahmen von INNATEDNASENSOR entdeckten die Wissenschaftler, dass zwei FDA-zugelassene Mittel gegen Krebs, Ponatinibs und Pazopanib, die Nekroptose hemmten, indem sie Schlüsselkomponenten des Nekroptose-Signalwegs blockierten. Diese Ergebnisse zeigen mögliche Strategien für die Behandlung von Krankheiten auf, die durch den Nekroptose-Zelltod verursacht oder verschlimmert werden.
Schlüsselbegriffe
Metabolischer Status, Zelltod, Aminosäure, mTORC1, SLC38A9, Ragulator/RAG GTPase, Nekroptose, Ponatinib, Pazopanib
