Grundlagenforschung zur Metastasierung von Brustkrebs
Mit fast einer Million Neuerkrankungen pro Jahr zählt Brustkrebs bei Frauen zu den häufigsten Todesursachen. Trotz anfänglicher operativer und therapeutischer Erfolge ist das Rückfallrisiko hoch, einhergehend mit Metastasierung und Arzneimittelresistenzen. Das EU-finanzierte Projekt PTPSMETBC (Roles of SHP2 and other protein tyrosine phosphatases in metastatic breast cancer) untersuchte daher, wie Krebszellen in weiter entfernte Organe einwandern und sich in dieser metastatischen Nische ansiedeln. Früheren Arbeiten zufolge könnte die Tyrosinphosphatase SHP2 an der Motilität triple-negativer Brustkrebszellen beteiligt sein. Die Forscher zeigten, dass SHP2 nicht nur die Zellmigration, sondern in vitro auch Chemotaxis und Invasion beeinflusst. Phosphoproteomischen und biochemischen Analysen zufolge aktiviert SHP2 durch direkte Interaktion mehrere nachgeschaltete Zielstrukturen und Kinasen der SRC-Familie. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass SHP2 in der Frühphase der Migration triple-negativer Brustkrebszellen aktiv ist, sodass SHP2-Inhibitoren die Metastasenbildung verhindern könnten. Ein anderer Projektabschnitt untersuchte die Beteiligung von CCL2 (C-C-Chemokinligand 2) an der Metastasierung. Durch Sekretion von CCL2 in Mammakarzinomen werden offenbar CCR2-exprimierende entzündliche Monozyten zu Primärtumoren und Metastasen rekrutiert. Die Forscher beobachteten, dass eine CCL2-Neutralisierung bei Mausmodellen die Metastasierung hemmt, da so Monozyten im Knochenmark zurückgehalten werden. Obwohl die Hemmung von CCL2 die Metastasierung in den Lungen verminderte, führte überraschenderweise die Unterbrechung der CCL2-Hemmung zum metastatischen Boost und frühzeitigem Tod. Als ursächlich hierfür wurde der kombinierte Effekt von Zytokinen (IL6, VEGF-A) auf die Mobilisierung der Krebszellen, Freisetzung von Monozyten aus dem Knochenmark und Angiogenese angesehen. Vor allem aber verminderte die CCL2- und IL-6-Inhibition deutlich die Metastasierung und verlängerte das Überleben der Tiere. Insgesamt liefern die Ergebnisse von PTPSMETBC grundlegende Einblicke in die Metastasierung von Mammakarzinomen. Genauere Kenntnisse zu den Akteuren dieses Prozesses können insbesondere Methoden aufzeigen, um die Metastasierung zu verhindern und das Behandlungsergebnis zu verbessern.
Schlüsselbegriffe
Brustkrebs, Metastase, SHP2, CCL2, IL6