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The role of NKG2D in CD4+ T cell function and autoimmunity

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Molekulare Determinanten bei T-Zell-Antworten

Mehr als 5 Mio. Europäer leiden an chronischen Entzündungen, die teilweise auf Störungen der T-Zellreaktion zurückgehen. Für neue therapeutische Interventionen sollen nun die zugrunde liegenden Mechanismen genauer erforscht werden.

Gesundheit

Trotz intensiver Forschungen ist noch größtenteils ungeklärt, warum T-Zellen nicht ordnungsgemäß aktiviert werden. Da die Antwort von Effektor-T-Zellen gleichermaßen durch kostimulatorische positive wie auch negative Signale induziert wird, können schlechte abgestimmte Signale zu chronisch-entzündlichen Autoimmunkrankheiten führen. Einer der am besten erforschten Rezeptoren für Stresserkennung in der NK-Zellbiologie ist der Aktivierungsrezeptor NKG2D. Neuere Studien zeigen, dass die Expression dieses Rezeptors komplex ist und bei Effektor- und CD8-positiven T-Gedächtniszellen, NKT-, Gamma/Delta-T-Zellen und bei CD4-positiven T-Zellen unter pathologischen Bedingungen auftritt. Interessanterweise kann NKG2D zwar eindeutig als kostimulatorisches Molekül in CD8+T-Zellen fungieren, seine Rolle in CD4+T-Zellen ist jedoch unklar. Das EU-finanzierte Projekt NKG2D-IMMUNO (The role of NKG2D in CD4+ T cell function and autoimmunity) untersuchte, wie der Rezeptor NKG2D die Funktion und Differenzierung von CD4-positiven T-Zellen beeinflusst. Mittels Multicolor-Durchflusszytometrie entdeckte man, dass NKG2D in einer Subpopulation von CD4-positiven Th1-Zellen in einigen lymphatischen und nicht-lymphatischen Organen exprimiert wird. Weiterhin korrelierte die de-novo-Induktion der NKG2D-Expression bei naiven CD4+-T-Zellen mit höheren Interleukin-10-Werten (IL-10) bei IFN-gamma-produzierenden Th1-Zellen. Die molekulare Basis der NKG2D-vermittelten Zytokinexpression wurde in genomweiten Transkriptomanalysen bei NKG2D+CD4+Th1-Zellen untersucht und der Transkriptionsfaktor Blimp-1 als differenziell reguliertes Kandidatengen identifiziert. Für dessen Funktion ist eine NKG2D-Kostimulation in Kombination mit CD3 erforderlich, um die IL-10-Produktion zu erhöhen. Weiterhin zeigten In-vivo-Studien, dass bei Entzündungen NKG2D+Th1-Zellen anwesend sind und diese Werte insbesondere bei IL-10/IFNgamma-koproduzierenden Zellen am Modell für anti-CD3-induzierte Toleranz erhöht sind. Insgesamt bestätigt die Studie, dass NKG2D die Modulation der Zytokinexpression beeinflusst und möglicherweise die regulatorischen Eigenschaften von Th1-Zellen induziert. NKG2D könnte sich damit als therapeutisches Ziel gegen chronische Entzündungen und Autoimmunerkrankungen eignen, die auf pathogene CD4+-T-Zellen zurückgehen.

Schlüsselbegriffe

T-Zelle, NKG2D, NKG2D-IMMUNO, IL-10, Blimp-1

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22 Oktober 2021