Forschung zu molekularen Determinanten des metabolischen Syndroms
Apolipoprotein E (APOE) bindet an Lipoproteine und vermittelt deren Clearance. Beim Menschen erhöht das Allel ApoE4 das Risiko für Herzkreislauferkrankungen, allerdings ist der zugrunde liegende Mechanismus noch ungeklärt. Das EU-finanzierte Projekt APOMET (Apolipoprotein E gene in the metabolic syndrome) untersuchte nun die Rolle von APOE beim MetS und kombinierte in einem multidisziplinären Ansatz In-vivo-Analysen an transgenen Mausmodellen mit epidemiologischen Studien bei der menschlichen Bevölkerung. Der epidemiologischen Studie lagen Daten der AWHS-Kohorte (Aragon Workers Health Study) zugrunde, einer noch laufenden Studie, die genetische Determinanten und Lebensweise mit kardiovaskulären Erkrankungen korreliert. Bei dieser Kohorte wurde ein Zusammenhang zwischen APOE2 und höherem BMI (Body Mass Index) sowie eine dosisabhängige Assoziation zwischen ApoE4 und erhöhtem Risiko für MetS deutlich. Um die molekularen Prozesse bei APOE-bezogenen metabolischen Veränderungen zu klären, wurde davon ausgegangen, dass APOE4 im gesamten Körper den Stoffwechsel zu einer erhöhten Lipidoxidation hin verschiebt. Dies wurde an humanisierten Mausmodellen untersucht, bei denen das endogene ApoE-Gen durch das ApoE3- oder das ApoE4-Allel ersetzt wurde. Die Ergebnisse zeigten, dass Mäuse mit dem ApoE4-Allel eher Lipide statt Kohlenhydrate verbrennen, dass sich die Körpertemperatur erhöht und die Kältetoleranz verbessert und dass auch mehr metabolisch aktives braunes Fettgewebe gebildet wird als bei ApoE3-Mäusen. Den Ergebnissen zufolge wird die Gewichtszunahme bei ApoE4-Mäusen also verhindert, weil APOE4 den Stoffwechsel so verändert, dass eine stärkere Lipidoxidation stattfindet. Insgesamt enthüllten die Ergebnisse von APOMET einen Zusammenhang zwischen APOE und Stoffwechsel, was einen entscheidenden ersten Schritt in Richtung neuer APOE-gerichteter Therapien darstellt. Damit kann dem hohen Prozentsatz in der Bevölkerung geholfen werden, der unter verschiedensten Arten von Stoffwechselstörungen leidet.
Schlüsselbegriffe
Metabolisches Syndrom, Lipid, Apolipoprotein E, APOMET
