Les déterminants moléculaires du syndrome métabolique
L'apolipoprotéine E (APOE) est une protéine qui s'associe aux lipoprotéines et régule leur élimination. Chez l'homme, l'allèle ApoE4 est associé à un risque accru de développer une maladie cardiovasculaire mais son mode d'action n'est pas bien connu. Le projet APOMET (Apolipoprotein E gene in the metabolic syndrome), financé par l'UE, avait justement pour objectif d'étudier le rôle d'APOE dans le syndrome métabolique. Dans cet esprit, les partenaires du projet ont utilisé une approche multidisciplinaire combinant une analyse in vivo de souris transgéniques et l'analyse épidémiologique de différentes populations humaines. Pour leur analyse épidémiologique, les chercheurs se sont appuyés sur l'étude AWHS (pour Aragon Workers Health Study), un projet encore en cours qui étudie les déterminants tant génétiques que comportementaux des maladies cardiovasculaires. Grâce à cette cohorte, ils ont pu observer un lien entre APOE2 et une augmentation de l'indice de masse corporelle (IMC), ainsi qu'une association dose dépendante entre l'allèle ApoE4 et un risque plus important de développer le syndrome métabolique. Afin d'élucider les mécanismes moléculaires responsables des modifications métaboliques induits par APOE, les chercheurs ont testé l'hypothèse postulant qu'APOE4 induisait un déplacement complet du métabolisme corporel vers une plus grande oxydation des lipides. Pour ce faire, ils ont utilisé des souris transgéniques humanisées dans lesquelles le gène ApoE endogène était remplacé soit par l'allèle ApoE3, soit par l'allèle ApoE4 humain. Les résultats montrent que les souris porteuses de l'allèle ApoE4 utilisaient les lipides plutôt que les glucides comme source d'énergie. Elles présentent également une température corporelle plus importante, une plus grande tolérance au froid et un tissu adipeux brun métaboliquement plus actif que les souris porteuses de l'allèle ApoE3. Ces résultats suggèrent que les souris APOE4 pourraient résister au gain de poids via un déplacement du métabolisme vers une oxydation lipidique médié par ApoE4. Ensemble, ces travaux établissent clairement une association entre l'APOE et le métabolisme. Ils représentent ainsi une première étape critique pour le développement de thérapies médiées par l'APOE pour une grande partie de la population touchée par ces troubles métaboliques.
Mots‑clés
Syndrome lipidique, lipide, apolipoprotéine E, APOMET
