Moléculas responsables de la resistencia al tratamiento del cáncer de hígado
Los tratamientos actuales para el HCC son escasos y poco eficaces debido, en gran medida, a la quimiorresistencia. En el proyecto VEROMIRNA (miR-483-3p and drug resistance in hepatocarcinoma) se estudió el micro-ARN-483-3p (un gen muy conocido que produce cáncer de hígado) con objeto de diseñar tratamientos alternativos que no se vean afectados por el problema de la resistencia. El efecto de micro-ARN-483-3p (miR-483-3p) se debe a su gen diana BBC3/PUMA, un gen proapoptótico que suele verse reducido en los enfermos de cáncer. El estudio se basó en el hecho de que algunos fármacos quimioterápicos podrían disminuir la expresión de este miR. Los resultados de VEROMIRNA mostraron que la expresión de miR-483-3p está regulada por la disponibilidad de glucosa celular a través de una enzima (la transferasa O-β-N-acetilglucosamina) que estabiliza factores activadores de miR-483-3p. Esta depende también de la presencia de un metabolito de la glucosa. Además, el inhibidor de la glucolisis de la 2-desoxi-D-glucosa (2-DG) redujo la expresión del miR-483-3p en líneas celulares de HCC. No obstante, los datos in vivo mostraron que el inhibidor de la glucolisis no era capaz de incrementar el efecto del antineoplásico 5-fluorouracilo, ya que todos los tumores generados presentaban un aumento de la expresión de miR-483-3p. Estos resultados coinciden con la teoría de que factores selectivos causen la propagación de clones resistentes con una mayor expresión de miR-483-3p. Por otro lado, se examinaron las células HCC con disponibilidad elevada de glucosa, la expresión de BBC3/PUMA y la activación estable de miR-145-5p (un inhibidor tumoral). Los resultados muestran una selección firme de clones resistentes a la apoptosis mediante aumento de miR-483-3p. Los datos obtenidos son de gran utilidad en diversas aplicaciones clínicas. Se concluyó que el tratamiento con miR-145-5p podría aplicarse simultáneamente con la inhibición de miR-483-3p. Las pruebas de disponibilidad de glucosa sugieren que la 2-DG debería utilizarse como medida preventiva en enfermos cirróticos sin tumor. Dos científicos del proyecto VEROMIRNA están creando un laboratorio independiente con otros nueve investigadores de otros laboratorios. En el proyecto se establecieron también colaboraciones con varios laboratorios de la Universidad de Chieti.
Palabras clave
Resistencia, hepatocelular, carcinoma, VEROMIRNA, miR-483-3p, glucosa
