Le molecole che causano la resistenza alla terapia per il cancro al fegato
Le attuali terapie per l’HCC sono limitate e per lo più inefficaci, prevalentemente a causa della chemioresistenza. I ricercatori impegnati nel progetto VEROMIRNA (miR-483-3p and drug resistance in hepatocarcinoma) si sono concentrati sul microRNA-483-3p (miR-483-3p), un gene ben noto come causa del cancro al fegato, per individuare terapie alternative in grado di evitare il problema della farmacoresistenza. Gli effetti del miR-483-3p sono dovuti al suo gene bersaglio BBC3/PUMA, ovvero un gene proapotptico spesso down-regolato nelle patologie oncologiche. Gli scienziati hanno fondato la ricerca sull’ipotesi che alcuni agenti riducano l’espressione di tale miR. I risultati di VEROMIRNA hanno dimostrato che l’espressione di miR-483-3p è regolata dalla disponibilità di glucosio nelle cellule tramite un enzima (transferasi β-N-acetilglucosammina O-linked) che stabilizza i fattori che attivano il miR-483-3p, in funzione anche della presenza di un metabolito di glucosio. Inoltre, l’inibitore di glicolisi di 2-deossi-D-glucosio (2-DG) ha ridotto l’espressione di miR-483-3p in linee cellulari di HCC. Tuttavia, i dati in vivo hanno evidenziato che l’inibitore della glicolisi non è stato in grado di potenziare l’effetto dell’agente chemioterapico 5-fluorouracile, mentre tutti i tumori generati hanno mostrato una maggiore espressione di miR-483-3p. Tali scoperte concordano con la possibilità che le pressioni selettive conducano all’espansione di cloni resistenti con un’espressione più elevata di miR-483-3p. Inoltre, i ricercatori hanno osservato cellule di HCC con alta disponibilità di glucosio, espressione di BBC3/PUMA e stabile attivazione di miR-145-5p (noto soppressore tumorale). Dai risultati emerge una decisa selezione di cloni resistenti all’apoptosi attraverso l’up-regolazione di miR-483-3p. La valenza dei risultati in termini di transizione e sfruttabilità nella pratica clinica risulta promettente. I ricercatori hanno concluso che la terapia con miR-145-5p dovrebbe essere adottata parallelamente a una simultanea inibizione di miR-483-3p. I test riguardanti la disponibilità di glucosio suggeriscono che si dovrebbe impiegare 2-DG nel caso di cirrosi non tumorale, come misura preventiva. Dopo il progetto, due scienziati di VEROMIRNA stanno contribuendo allo sviluppo di un laboratorio indipendente con nove ricercatori di altri laboratori. Il progetto ha anche prodotto proficue collaborazioni in vari laboratori dell’Università di Chieti.
Parole chiave
Resistenza, carcinoma epatocellulare, VEROMIRNA, miR-483-3p, glucosio
