Les molécules responsables de la résistance du cancer du foie aux traitements
Les traitements actuels du CHC sont de fait, limités et surtout inefficaces, en grande partie en raison de la chimiorésistance de ce cancer. Les chercheurs du projet VEROMIRNA (miR-483-3p and drug resistance in hepatocarcinoma) ont axé leurs travaux sur miR-483-3p (pour, microRNA-483-3p), un oncogène bien connu, afin de découvrir de nouveaux traitements susceptibles de contourner cette résistance. Le gène miR-483-3p exerce son action via son gène cible BBC3/PUMA, un gène pro-apoptotique dont l'expression est souvent réduite lors des cancers. Pour leurs recherches, les partenaires du projet sont partis de l'hypothèse selon laquelle certains agents chimiothérapeutiques pouvaient diminuer l'expression de miR. Leurs travaux montrent que l'expression de miR-483-3p est régulée par la disponibilité en glucose cellulaire via une transférase (O-linked β-N-acetylglucosamine transferase) qui stabilise les facteurs activant le miR-483-3p et par la présence d'un métabolite du glucose. Ils ont par ailleurs, également montré que l'inhibiteur de la glycolyse, le 2-déoxy-D-glucose (2-DG), réduisait l'expression de miR-483-3p dans les lignées cellulaires du carcinome hépatocellulaire. Les données in vivo montrent cependant que cet inhibiteur de la glycolyse n'améliorait en rien l'effet de l'agent thérapeutique 5-Fluorouracil, toutes les tumeurs générées présentant une augmentation de l'expression de miR-483-3p. Ces résultats sont en ligne avec l'hypothèse que la pression sélective conduit à l'expansion de clones résistants présentant une plus grande expression du gène miR-483-3p. En outre, les chercheurs ont examiné des cellules HCC ayant une forte disponibilité en glucose, un gène BBC3/PUMA exprimé et une activation stable de miR-145-5p (un suppresseur de tumeur bien connu). Les résultats sur ces cellules montrent une forte sélection de clones résistants à l'apoptose par régulation positive de miR-483-3p. La signification de ces résultats en termes d'exploitation clinique et de faisabilité est très prometteuse. Les chercheurs estiment qu'un traitement miR-145-5p devrait être utilisé en parallèle de celui inhibant miR-483-3p. Des tests impliquant la disponibilité en glucose suggèrent que le 2-déoxyglucose devrait également être utilisé préventivement pour le traitement de la cirrhose non tumorale. Après la clôture du projet, deux chercheurs de VEROMIRNA ont participé au développement d'un laboratoire indépendant avec neuf chercheurs venant d'autres laboratoires. Le projet a également donné naissance à de nombreuses collaborations dans divers laboratoires de l'Université de Chieti (Italie).
Mots‑clés
Résistance, carcinome hépatocellulaire, VEROMIRNA, miR-483-3p, glucose
