Moleküle verantwortlich für Resistenz gegen Leberkrebstherapie
Gängige HZK-Therapien haben ihre Grenzen und sind meist wirkungslos, was vor allem auf die Chemotherapeutika-Resistenz zurückzuführen ist. Forscher des VEROMIRNA-Projekts (miR-483-3p and drug resistance in hepatocarcinoma) konzentrierten sich auf microRNA-483-3p (miR-483-3p), ein bekanntes, Leberkrebs verursachendes Gen. Man wollte alternative Therapien finden, um dieses Problem der Arzneimittelresistenz zu umgehen. Die Wirkung von miR-483-3p ist auf das Zielgen BBC3/PUMA zurückzuführen, ein proapoptotisches Gen, das bei Krebserkrankungen oft herunterreguliert wird. Die Wissenschaftler stützten ihre Forschung auf der Tatsache, dass einige Chemotherapeutika die Expression dieses miR senken könnten. Die Resultate von VEROMIRNA zeigten, dass die Expression von miR-483-3p durch die Zellglukoseverfügbarkeit über ein Enzym (O-verknüpfte β-N-Acetylglucosamin-Transferase) reguliert wird, das die miR-483-3p aktivierenden Faktoren stabilisiert, was gleichermaßen von der Anwesenheit eines Glukosemetaboliten abhängig ist. Überdies reduzierte der Inhibitor der Glykolyse-2-Deoxy-D-Glukose (2-DG) die miR-483-3p-Expression in den HZK-Zelllinien. Jedoch zeigten In-vivo-Daten, dass der Glykolyseinhibitor die Wirkung des Chemotherapiemittels 5-Fluorouracil nicht erhöhen konnte, da alle erzeugten Tumore eine verstärkte miR-483-3p-Expression aufwiesen. Diese Erkenntnisse sind mit der Möglichkeit zu vereinbaren, dass selektive Drücke zur Expansion resistenter Klone mit höherer miR-483-3p-Expression führen. Zudem betrachteten die Forscher HZK-Zellen mit hoher Verfügbarkeit an Glukose, Expression von BBC3/PUMA und dauerhafter Aktivierung von miR-145-5p (ein bekannter Tumorsuppressor). Die Resultate belegten eine starke Selektion von Klonen, die durch Hochregulierung von miR-483-3p gegen Apoptose resistent waren. Die Signifikanz der Resultate in Hinsicht auf die klinische Übersetzung und Ausnutzbarkeit ist vielversprechend. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass die miR-145-5p-Therapie parallel zur gleichzeitigen Hemmung von miR-483-3p eingesetzt werden sollte. Die Tests zur Glukoseverfügbarkeit deuten darauf hin, dass 2-DG als vorbeugende Maßnahme bei nichttumoröser Zirrhose angewandt werden sollte. In der Nachprojektphase tragen zwei VEROMIRNA-Wissenschaftler zur Entwicklung eines unabhängigen Labors mit neun Forschern aus anderen Labors bei. Das Projekt resultierte gleichermaßen in fruchtbringenden Kooperationen an mehreren Labors der Universität Chieti.
Schlüsselbegriffe
Resistenz, hepatozelluläres Karzinom, VEROMIRNA, miR-483-3p, Glukose
