Une plateforme européenne dédiée au repositionnement de médicaments
Depuis des décennies, les traitements destinés à des maladies complexes telles que le diabète, le cancer et les maladies cardiovasculaires se sont concentrées sur la gestion des symptômes plutôt que sur les causes profondes. Malgré d’énormes investissements dans la recherche pharmaceutique, l’efficacité reste limitée et de nombreux essais échouent, privant les patients de traitements ou leur proposant des traitements peu efficaces. Le projet REPO-TRIAL(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) entend surmonter cet obstacle. «La médecine moderne définit encore largement les maladies en fonction des organes et des symptômes», explique le coordinateur du projet, Harald Schmidt, professeur de pharmacologie à l’université de Maastricht(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre). «Or, la plupart des mécanismes pathologiques sont communs à plusieurs organes, ce qui requiert une approche fondée sur la médecine systémique. Si nous voulons des traitements précis et curatifs, nous devons identifier et cibler ces mécanismes responsables.» Afin d’accroître non seulement la précision, mais aussi la rapidité et la sécurité, REPO-TRIAL a combiné cette approche avec le repositionnement de médicaments, c’est-à-dire la recherche de nouvelles applications pour des médicaments déjà homologués. Deux essais in silico et des techniques biostatistiques avancées ont contribué à cette avancée.
Des silos d’organes aux modules de maladies
La variabilité de la réponse du patient constitue un obstacle majeur à la thérapie médicamenteuse basée sur les symptômes. L’efficacité d’un médicament peut varier, car des patients regroupés sous un même diagnostic peuvent présenter des mécanismes pathologiques sous-jacents fondamentalement différents. REPO-TRIAL a abordé cette question en appliquant des approches issues de la médecine des systèmes et des réseaux afin de redéfinir les maladies au niveau des réseaux d’interactions protéine-protéine (modules) à l’origine des causes, qui provoquent souvent des symptômes dans plusieurs organes. Grâce à la modélisation in silico, à l’intégration multi-omique et à des biomarqueurs mécanistiques, le consortium a identifié ces modules au-delà des frontières traditionnelles entre les maladies et les a mis en évidence dans des échantillons provenant de biobanques. L’équipe a ainsi pu associer des médicaments pré-approuvés à des patients précisément identifiés, plutôt qu’à des étiquettes diagnostiques générales, ce qui a permis d’appliquer une thérapie curative de précision.
Validation clinique guidée par la précision
Ce projet a permis de transposer les découvertes issues de la modélisation informatique dans des essais cliniques. Le projet REPO-TRIAL a mené des essais cliniques sur le traitement de l’AVC et de l’insuffisance cardiaque auprès de groupes de patients stratifiés, afin d’améliorer la précision et de ne traiter que les patients susceptibles d’en tirer un bénéfice. Comme les médicaments repositionnés disposant déjà de données de sécurité établies, cela permet de raccourcir les délais de développement et de réduire les risques par rapport à la recherche de nouveaux médicaments. «Notre objectif n’était pas simplement d’accélérer les essais», confie Harald Schmidt. «Il s’agissait d’essais cliniques plus pertinents, c’est-à-dire ciblant les bons patients avec une intervention adaptée au mécanisme pathologique.» Le projet a également permis d’élaborer des approches normalisées pour les essais multinationaux de repositionnement de médicaments, notamment en ce qui concerne la validation des biomarqueurs et la coordination avec les autorités de réglementation. «Ces avancées démontrent que le repositionnement de médicaments peut être déployé dans les cadres européens existants», souligne Harald Schmidt.
Vers un écosystème translationnel plus large
Les avancées méthodologiques et opérationnelles de REPO-TRIAL ont été transférées et regroupées en libre accès au sein de REPO4EU(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre), une plateforme paneuropéenne intégrant la médecine computationnelle des réseaux, les biobanques, le développement de biomarqueurs et l’expertise en matière d’essais cliniques. L’objectif est de mettre en place un processus continu, allant de l’identification des modules pathologiques à la validation clinique rapide des composés repositionnés. Les partenaires du projet travaillent actuellement à l’élaboration d’une infrastructure de recherche européenne provisoirement baptisée REPOSYSTEM. L’ambition est d’institutionnaliser la médecine des systèmes et le repositionnement de médicaments en tant que capacité européenne permanente.
Un changement structurel dans la recherche biomédicale
En prolongeant le cycle de vie des médicaments existants et en les alignant sur des mécanismes moléculaires précis, la stratégie globale («l’approche REPO») pourrait réduire les coûts de développement, accélérer l’accès des patients et améliorer les résultats à long terme. L’ambition de l’équipe est d’induire une transformation durable des systèmes de santé européens, en passant de la gestion des symptômes chroniques à une intervention potentiellement curative basée sur des mécanismes et, idéalement, à une prévention présymptomatique. «Avec REPO-TRIAL comme fondement scientifique, REPO4EU comme moteur opérationnel et REPOSYSTEM comme ambition structurelle, l’Europe s’engage sur la voie d’un nouveau paradigme thérapeutique», ajoute Harald Schmidt.