Nuevos inhibidores del VIH
Más de cuarenta millones de personas han muerto a causa de enfermedades relacionadas con el SIDA desde el inicio de la epidemia del VIH y más de treinta y cinco millones de personas aún están infectadas por el virus. Las terapias antirretrovirales que actúan de manera específica contra procesos clave del ciclo de replicación viral son bastante eficaces pero no logran erradicar por completo el virus. Además, se han detectado varios fracasos terapéuticos clínicos debido a la aparición de resistencia farmacológica como consecuencia de la alta capacidad de mutación del VIH. Por tanto, el desarrollo de estrategias alternativas para combatir al VIH constituye una prioridad de primer orden. Para hacer frente a la resistencia farmacológica antirretroviral, los socios de la iniciativa THINPAD (Targeting the HIV-1 nucleocapsid protein to fight antiretroviral drug resistance) se propusieron desarrollar nuevos agentes antirretrovirales que actúan de manera específica contra la proteína de la nucleocápside (NC) del VIH. El consorcio trabajó bajo la asunción de que la lucha contra la resistencia farmacológica antirretroviral requiere identificar proteínas diana que están muy conservadas entre cepas víricas filogenéticamente muy alejadas entre sí y que no evolucionan en respuesta a la presión ejercida por los agentes antirretrovirales empleados actualmente. La NC es una de las secuencias más conservadas en el VIH y es esencial para la replicación viral, por lo que constituye una diana terapéutica excelente. Esta proteína tiene además un interés añadido ya que diferentes mutaciones puntuales en su secuencia bloquean su capacidad de interacción con la transcriptasa inversa e integrasa en las etapas de transcripción inversa e integración dando lugar así a virus defectuosos no infecciosos. El equipo diseñó y desarrolló nuevos inhibidores de la NC (NCI), que presentan actividad frente a las cepas farmacorresistentes del VIH más comunes. Tras la optimización de los perfiles farmacocinéticos y ADMETox (absorción, distribución, metabolismo, excreción y toxicidad) de estos compuestos, se llevaron a cabo estudios mecanicistas. En este contexto, se descubrió que algunos NCI actuaban interfiriendo con la replicación viral y, además, inhibiendo los pasos mediados por Gag durante la fase tardía del ciclo del VIH. Curiosamente, todos los NCI evaluados exhibieron una capacidad moderada de inhibición de la integrasa del VIH. Un NIC en concreto actuaba asimismo de manera específica contra la transcriptasa inversa y la NC del VIH. En conjunto, las actividades del consorcio THINPAD condujeron a la presentación de una solicitud de patente, demostrando así que el consorcio fue capaz de traducir los resultados de la investigación básica en aplicaciones industriales. La inhibición de la proteína NC que está muy conservada en el VIH podría ser empleada sola o en combinación con otros fármacos para garantizar la erradicación total del virus.
Palabras clave
VIH, resistencia farmacológica, THINPAD, proteína de la nucleocápside, integrasa
