Ganz neue HIV-Hemmer
Seit Beginn der HIV-Epidemie sind mehr als 40 Millionen Menschen an AIDS-bedingten Ursachen gestorben und über 35 Millionen Menschen sind immer noch mit dem Virus infiziert. Antiretrovirale Therapien, die auf Schlüsselprozesse des viralen Replikationszyklus abzielen, sind wirksam, aber nicht in der Lage, das Virus gänzlich zu tilgen. Darüber hinaus wurden mehrere Fälle von klinischem Versagen aufgrund der Entstehung der Arzneimittelresistenz wegen der hohen Mutationsfähigkeit von HIV aufgezeichnet. So gibt es einen dringenden Bedarf an alternativen Strategien zur Bekämpfung von HIV. Um die antiretrovirale Arzneimittelresistenz zu überwinden, schlug das Projekt THINPAD (Targeting the HIV-1 nucleocapsid protein to fight antiretroviral drug resistance) die Entwicklung neuartiger Mittel gegen HIV vor, die auf das HIV-Nukleokapsidprotein (Nucleocapsid, NC) abzielen. Das Konsortium folgte in seiner Arbeit dem Grundgedanken, dass die Bekämpfung der antiretroviralen Arzneimittelresistenz Proteintargets erfordert, die hoch konserviert unter phylogenetisch entfernten Virusstämmen sind und sich nicht als Reaktion auf den Druck durch gegenwärtig verabreichte Medikamenten entwickeln. Das Nukleokapsid stellt eine der am höchsten konservierten Sequenzen von HIV dar und wird für die virale Replikation gebraucht, was es zu einem idealen therapeutischen Ziel macht. Von speziellem Interesse ist dabei die Tatsache, dass mehrere Punktmutanten des Nukleokapsids vollständig nichtinfektiöse defekte Viren ergeben, da das NC mit reverser Transkriptase und Integrase in reversen Transkriptions- und Integrationsschritten funktioniert. Das Team konzipierte und entwickelte neuartige Nukleokapsidhemmer (NCIs), die gegen häufig vorkommende arzneimittelresistente HIV-Stämme aktiv sind. Nach Optimierung von Pharmakokinetik und ADMETox-Profilen (Absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity; Resorption, Verteilung, Metabolismus, Ausscheidung und Toxizität) dieser Verbindungen wurden mechanistische Studien durchgeführt. Einige NCIs funktionierten durch Eingreifen in die virale Replikation und hemmten außerdem die Gag-vermittelten Schritte während der Spätphase des HIV-Lebenszyklus. Interessanterweise zeigten alle getesteten Nukleokapsidinhibitoren eine moderate Hemmung der HIV-Integrase. Insbesondere ein NCI zielte zusätzlich auf die reverse Transkriptase und das HIV-NC ab. Insgesamt ergaben die Aktivitäten der THINPAD-Partner eine Patentanmeldung. Und gaben eindeutig Zeugnis davon, dass das Konsortium die Forschungsresultate in die Industrie übertragen konnte. Die Inhibition des hochkonservierten HIV-NC-Proteins könnte nun allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur sicheren und vollständigen Tilgung des Virus angewandt werden.
Schlüsselbegriffe
HIV, Humanes Immundefizienzvirus, Arzneimittelresistenz, THINPAD, Nukleokapsidprotein, Integrase
