De nouveaux inhibiteurs du VIH
Depuis les débuts de l'épidémie de VIH, plus de 40 millions de personnes sont mortes des conséquences du SIDA et plus de 35 millions sont encore infectées par le virus. Les thérapies antirétrovirales ciblant des processus clés du cycle de réplication du virus sont puissantes mais elles ne parviennent pas à l'éradiquer. On a d'autre part enregistré plusieurs échecs cliniques graves liés à l'émergence d'une résistance au médicament due à la forte capacité de mutation du VIH. Il est donc urgent de disposer de stratégies alternatives pour lutter contre le VIH. Pour surmonter cette résistance aux antirétroviraux, le projet THINPAD (Targeting the HIV-1 nucleocapsid protein to fight antiretroviral drug resistance) a proposé de développer de nouveaux agents anti-VIH ciblant la protéine nucléocapside (NC) du VIH. Le consortium a travaillé sur l'idée selon laquelle la lutte contre la résistance aux antirétroviraux doit reposer sur des cibles protéiques largement conservées dans des souches virales phylogénétiquement distantes, et qui n'évoluent pas en réponse à la pression exercée par les médicaments actuels. La NC, qui constitue l'une des séquences les largement conservées du VIH, est nécessaire pour la réplication virale, ce qui en fait une cible thérapeutique idéale. Il est particulièrement intéressant de noter que plusieurs mutants ponctuels de la NC produisent des virus défectueux non infectieux. Cela est dû au fait que la NC fonctionne avec la transcriptase inverse et l'intégrase au cours de la transcription inverse et des étapes d'intégration. L'équipe a conçu et développé de nouveaux inhibiteurs de la NC, qui sont actifs contre les souches de VIH résistantes aux médicaments les plus répandus. Suite à l'optimisation des profils pharmacocinétique et ADMETox (Absorption, distribution, métabolisme, excrétion et toxicité) de ces composés, des études mécaniques ont été réalisées. Certains inhibiteurs de la NC fonctionnaient en interférant avec la réplication virale et inhibaient également les étapes médiées par Gag au cours de la dernière phase du cycle de vie du VIH. Fait intéressant, tous les inhibiteurs de la NC ont présenté une inhibition modérée de l'intégrase du VIH. Un de ces inhibiteurs ciblait également la transcriptase inverse et la NC du VIH. Dans l'ensemble, les activités des partenaires de THINPAD ont débouché sur une demande de brevet, ce qui montre clairement que le consortium a pu transposer les résultats de ses recherches en un produit industriel. L'inhibition de la protéine NC du VIH, largement conservée, pourrait être utilisée seule ou en combinaison avec d'autres médicaments en vue d'éradiquer complètement le virus.
Mots‑clés
VIH, résistance aux médicaments, THINPAD, protéine nucléocapside, intégrase
