Nuovi inibitori dell’HIV
Dall’inizio dell’epidemia dell’HIV, sono morte per cause legate all’AIDS oltre 40 milioni di persone, mentre il virus infetta ancora più di 35 milioni di individui Le terapie antiretrovirali che mirano ai processi chiave del ciclo di replicazione virale sono potenti, ma non riescono a eradicare il virus. Inoltre, sono stati registrati vari fallimenti clinici a causa della comparsa di farmacoresistenza dovuta all’elevata capacità di mutare dell’HIV. È urgente trovare strategie alternative per affrontare l’HIV. Per vincere la farmacoresistenza antiretrovirale, il progetto THINPAD (Targeting the HIV-1 nucleocapsid protein to fight antiretroviral drug resistance) si è proposto di sviluppare nuovi agenti anti-HIV orientati contro la proteina nucleocapside dell’HIV (NC). Il consorzio ha adottato il criterio secondo cui la lotta alla farmacoresistenza antiretrovirale richiede bersagli proteici che risultano molto conservati tra ceppi virali filogeneticamente distanti e non evolvono in risposta alla pressione dei farmaci utilizzati attualmente. La NC costituisce una delle sequenze più conservate dell’HIV ed è necessaria per la replicazione virale, per cui si configura come bersaglio terapeutico ideale. Risulta particolarmente interessante il fatto che vari mutanti puntiformi di NC conducono a virus difettosi assolutamente non infettivi, dato che la NC funziona con trascrittasi inversa e integrasi in trascrizione inversa e fasi di integrazione. Il tema ha progettato e sviluppato nuovi inibitori di NC (NCI), attivi contro ceppi farmacoresistenti dell’HIV molto comuni. Dopo l’ottimizzazione della farmacocinetica e dei profili ADMETox (Assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione e tossicità) di tali composti, sono stati compiuti studi meccanicistici. Alcuni NCI hanno operato interferendo con la replicazione virale, inibendo anche i passaggi mediati da Gag durante la fase tarda del ciclo di vita dell’HIV. È interessante che tutti i NCI testati abbiano evidenziato una moderata inibizione dell’integrasi dell’HIV. Un NCI in particolare, ha anche preso a bersaglio la trascrittasi inversa e la NC dell’HIV. In generale, le attività dei partner THINPAD ha prodotto una richiesta di brevetto, dimostrando chiaramente che il consorzio è riuscito a trasporre nell’industria i risultati della ricerca. L’inibizione della proteina NC dell’HIV molto conservata potrebbe essere utilizzata da sola o in combinazione con altri farmaci, per garantire la completa eradicazione del virus.
Parole chiave
HIV, farmacoresistenza, THINPAD, proteina nucleocapside, integrasi
