Nowe inhibitory wirusa HIV
Od początku epidemii HIV ponad 40 milionów osób zmarło na choroby związane z AIDS, a ponad 35 milionów jest wciąż zarażonych wirusem. Terapie antyretrowirusowe ukierunkowane na kluczowe procesy cyklu replikacji wirusowej cechują się silnym działaniem, jednak pomimo tego nie są w stanie zwalczyć wirusa. Co więcej, odnotowano kilka przypadków, w których terapia okazała się nieskuteczna w związku z wykształceniem przez wirus lekooporności, którą HIV zawdzięcza swojej zdolności do szybkiego wytwarzania mutacji. Konieczne jest więc jak najszybsze opracowanie alternatywnych strategii rozwiązania problemu HIV. Aby przezwyciężyć lekooporność w terapii antyretrowirusowej, uczestnicy projektu THINPAD (Targeting the HIV-1 nucleocapsid protein to fight antiretroviral drug resistance) zaproponowali opracowanie nowych metod walki z HIV, które koncentrowałyby się na białku nukleokapsydu (NC). Konsorcjum kierowało się założeniem, że zwalczanie lekooporności w terapii antyretrowirusowej wymaga koncentracji na wysoce konserwatywnych białkach, które występują w oddalonych pod względem filogenetycznym szczepach wirusa i nie ewoluują w odpowiedzi na stosowane obecnie leki. Białko NC stanowi jedną z najbardziej konserwatywnych sekwencji w strukturze HIV i jest niezbędne w procesie replikacji wirusa, co czyni z niego doskonały cel prowadzonej terapii. Szczególne zainteresowanie wzbudza fakt, iż kilka mutacji punktowych w obrębie białka NC prowadzi do powstania wadliwych, całkowicie niezakaźnych wirusów, jako że białko NC działa razem z odwrotną transkryptazą i integrazą w procesie odwrotnej transkrypcji i integracji. Zespół projektowy opracował nowe inhibitory NC (NCI), które wykazują aktywność przeciw powszechnie występującym, lekoopornym szczepom wirusa HIV. Przeprowadziwszy optymalizację farmakokinetyki i badanie ADMETox (z ang. Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion and Toxicity) pozwalające określić właściwości opracowanych związków pod kątem absorpcji, dystrybucji, metabolizmu, wydalania i toksyczności, uczeni wykonali badania mechanistyczne. Niektóre inhibitory NCI wpływały na replikację wirusową, jednocześnie hamując procesy powodowane przez gen gag w późnej fazie cyklu życia wirusa HIV. Co ciekawe, wszystkie przetestowane inhibitory NCI wykazały umiarkowaną zdolność hamowania integrazy HIV. Jeden z nich dodatkowo oddziaływał na odwrotną transkryptazę oraz białko nukleokapsydu wirusa HIV. Podsumowując, działania podjęte przez partnerów projektu THINPAD zaowocowały złożeniem wniosku patentowego, co pokazuje, że konsorcjum skutecznie wykorzystało wyniki badań naukowych w celu dalszego rozwoju branży medycznej. Terapia polegająca na inhibicji wysoce konserwatywnego białka nukleokapsydu wirusa HIV może być stosowana samodzielnie bądź wraz z innymi produktami leczniczymi, aby zagwarantować całkowite zwalczenie zakażenia.
Słowa kluczowe
HIV, lekooporność, THINPAD, białko nukleokapsydu, integraza