Terapia dirigida contra la metástasis del cáncer de mama
Una de las características más sorprendentes del cáncer de mama es su capacidad para metastatizar en estadios muy tempranos de la enfermedad. Bloquear la capacidad de las células cancerígenas para metastatizar constituye un método terapéutico novedoso muy prometedor. En la actualidad, parece demostrado que los tumores sólidos presentan una baja concentración de oxígeno, un fenómeno conocido como hipoxia. El factor inducible por hipoxia (HIF) es el principal factor de transcripción relacionado con la respuesta hipóxica celular y, en condiciones normóxicas, la actividad del HIF es contrarrestada por las enzimas HIF-prolil hidroxilasas (PHD1-3), que actúan como sensores de oxígeno. Nuevos indicios señalan que la haploinsuficiencia preclínica de PHD2 en células cancerígenas y estromales reduce la metástasis en un 80 %. Los investigadores del proyecto financiado por la Unión Europea PHD2 IN METASTASIS (Dissecting the role of HIF-prolyl-hydroxylase 2 (PHD2) in breast cancer metastasis – identifying novel therapeutic targets) se propusieron determinar cómo el bloqueo de PHD2 inhibe la propagación de células cancerígenas y la metástasis a nivel molecular. En este contexto, estos emplearon un modelo espontáneo para el cáncer de mama, que recapitulaba todas las fases clínicas relevantes de la progresión del cáncer de mama. Identificaron dos mecanismos principales que explican la reducción de la metástasis asociada con el bloqueo de PHD2 y descubrieron que PHD2 está relacionada con la comunicación paracrina existente entre células cancerígenas y estromales a través de TGF-1 β. En este contexto, el silenciamiento de PHD2 redujo la activación de los fibroblastos asociados al cáncer (CAF) e indujo la normalización de los vasos tumorales, lo que resulta en un menor número de células cancerígenas que se desprenden del tumor primario para formar nichos metastásicos. Los CAF afectan a su vez a la capacidad de invasión de las células cancerígenas modulando la matriz extracelular. En otra actividad del proyecto, los investigadores estudiaron la importancia terapéutica de la ácido graso sintasa (FAS). Sus resultados señalaron que la inhibición de la FAS frenaba la proliferación de células endoteliales y cancerígenas. La evaluación del mecanismo de acción reveló que el silenciamiento de la FAS desencadenaba la modificación postraduccional de la proteína quinasa diana de la rapamicina (mTOR), lo que conlleva una reducción de la síntesis proteica y, por consiguiente, la disminución de la proliferación. En conjunto, los resultados del proyecto PHD2 IN METASTASIS resaltan la importancia de la interacción entre el metabolismo celular y las principales rutas de señalización celular en el cáncer, que podrían ser aprovechadas terapéuticamente.
Palabras clave
Cáncer de mama, metástasis, PHD2 IN METASTASIS, PHD2, FAS
