Medikamente gegen Brustkrebsmetastasen
Eines der wichtigsten Merkmale von Brustkrebs ist, dass der Tumor schon sehr früh Metastasen bilden kann. Ein attraktiver therapeutischer Ansatz wäre demnach, das metastatische Potenzial der Krebszellen zu verringern. Als gesichert gilt bislang der niedrige Sauerstoffgehalt in soliden Tumoren (Hypoxie). HIF (Hypoxie-induzierbarer Faktor) ist der wichtigste Transkriptionsfaktor und an der zellulären hypoxischen Reaktion beteiligt. Bei normalem Sauerstoffgehalt wirken Sauerstoffsensorenzyme (HIF-Prolylhydroxylasen, PHD1-3) dieser HIF-Aktivität entgegen. Neueren Daten zufolge kann die präklinische Haploinsuffizienz von PHD2 das Metastasierungsrisiko bei Tumor- und Stromazellen um 80 % verringern. Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts PHD2 IN METASTASE PHD2 IN METASTASIS (Dissecting the role of HIF-prolyl-hydroxylase 2 (PHD2) in breast cancer metastasis – identifying novel therapeutic targets) untersuchten nun, wie die Ausbreitung und Metastasierung von Tumorzellen auf molekularer Ebene durch PHD2-Blockierung verhindert werden kann. Hierfür wurden an einem spontanen Modell für Brustkrebs alle klinisch relevanten Stadien der Brustkrebsprogression nachgestellt. Identifiziert wurden dabei zwei Mechanismen, die die Verringerung der Metastasierung erklären. Die Forscher beobachteten, dass PHD2 über TGF-1β den parakrinen Crosstalk zwischen Krebszellen und Stromazellen vermittelt. Insbesondere reduzierte die Stummschaltung von PHD2 die Aktivierung krebsassoziierter Fibroblasten (CAFs) und normalisierte die Tumorgefäße, was das Metastasenpotenzial der Krebszellen deutlich verringerte. CAFs beeinflussen umgekehrt die Krebszellinvasion durch Modulation der extrazellulären Matrix. In einem anderen Projektabschnitt untersuchten die Wissenschaftler die therapeutische Relevanz der Fettsäuresynthase (FAS) und zeigten, dass die FAS-Hemmung die Proliferation von Endothel- und Krebszellen hemmt. Analysen dieses Mechanismus ergaben, dass die mTOR-Kinase (mechanistic target of rapamycin) post-translational durch FAS-Stummschaltung modifiziert wird, sodass sich die Proteinsynthese und damit auch die Proliferation verringert. Insgesamt zeigen die Ergebnisse von PHD2 IN METASTASIS, dass sich die Interaktion zwischen Zellstoffwechsel und zentralen Signalwegen bei Krebszellen therapeutisch nutzen lässt.
Schlüsselbegriffe
Brustkrebs, Metastasierung, PHD2 IN METASTASIS, PHD2, FAS
