La metastasi del carcinoma mammario considerata bersaglio terapeutico
Una delle peculiarità interessanti del carcinoma mammario è la presenza di metastasi in uno stadio molto precoce. L’idea di un approccio terapeutico che blocchi il potenziale metastatico delle cellule carcinomatose appare sempre più convincente. È assodato che i tumori solidi presentino bassi livelli di ossigeno, ovvero il fenomeno noto come ipossia. Il fattore inducibile dall’ipossia (HIF) costituisce il principale fattore di trascrizione nella risposta ipossica cellulare e, in normali condizioni di ossigenazione, l’attività dell’HIF viene combattuta con enzimi sensori dell’ossigeno, le HIF-prolil idrossilasi (PHD1-3). Stanno emergendo prove che indicano come l’aploinsufficienza pre-clinica di PHD2 nel tumore e nelle cellule stromali riduca la metastasi dell’80 %. Gli scienziati impegnanti nel progetto PHD2 IN METASTASIS (Dissecting the role of HIF-prolyl-hydroxylase 2 (PHD2) in breast cancer metastasis – identifying novel therapeutic targets), finanziato dall’UE, si sono proposti di analizzare come il blocco di PHD2 inibisca la diffusione di cellule tumorali e la metastasi a livello molecolare. In tale quadro, hanno impiegato un modello spontaneo di carcinoma mammario, che riepilogava tutti gli stadi rilevanti a livello clinico della progressione del carcinoma mammario. I ricercatori hanno identificato due meccanismi sottostanti che spiegano la riduzione della metastasi. Hanno osservato che PHD2 è implicato nel crosstalk paracrino tra cellule carcinomatose e cellule stromali attraverso TGF-1β. In particolare, il silenziamento di PHD2 riduce l’attivazione di fibroblasti associati al cancro (CAF) e normalizza i vasi tumorali, determinando la fuga di un numero inferiore di cellule carcinomatose per formare le metastasi. I CAF influiscono reciprocamente sull’invasione di cellule carcinomatose modulando la matrice extracellulare. In un’altra parte del progetto, gli scienziati hanno indagato sulla rilevanza terapeutica della sintasi di acidi grassi (FAS). I risultati hanno indicato che l’inibizione di FAS riduce la proliferazione di cellule endoteliali e carcinomatose. Approfondendo il meccanismo, è merso che il bersaglio meccanico della chinasi della rapamicina (mTOR) viene modificato post-translazionalmente al silenziamento di FAS, con conseguente riduzione delle sintesi proteica e successiva ridotta proliferazione. Nel complesso, i risultati dello studio PHD2 IN METASTASIS sottolineano l’interazione tra il metabolismo cellulare e le vie di trasduzione del segnale centrale nel cancro, che potrebbe essere sfruttata a fini terapeutici.
Parole chiave
Carcinoma mammario, metastasi, PHD2 IN METASTASIS, PHD2, FAS
