Un traitement pour les métastases du cancer du sein
L'une des caractéristiques fascinantes du cancer du sein concerne sa capacité métastatique à un stade très précoce. Le blocage de ce potentiel métastatique apparaît aujourd'hui comme une approche thérapeutique séduisante. Il est bien établi que les tumeurs solides présentent de faibles niveaux d'oxygène, un phénomène connu sous le nom d'hypoxie. Le facteur inductible par hypoxie (HIF, pour hypoxia inducible factor) est le principal facteur de transcription impliqué dans la réponse hypoxique de la cellule et, à des concentrations normales d'oxygène, l'activité de ce facteur est neutralisée par des capteurs d'oxygène enzymatiques, les HIF-prolyl hydroxylases (PHD1-3). Des travaux récents ont montré que l'haplo-insuffisance préclinique de la prolyl hydroxylase 2 dans les cellules tumorales et stromales réduisait les métastases de 80 %. Les chercheurs du projet PHD2 IN METASTASIS (Dissecting the role of HIF-prolyl-hydroxylase 2 (PHD2) in breast cancer metastasis – identifying novel therapeutic targets), financé par l'UE, ont cherché à comprendre au niveau moléculaire comment le blocage de PHD2 inhibait la diffusion des cellules tumorales et donc la capacité métastatique du cancer. Dans ce contexte, ils ont utilisé un modèle spontané de cancer du sein qui résume parfaitement tous les stades cliniquement pertinents de progression du cancer du sein. Les chercheurs ont ainsi identifié deux mécanismes sous-jacents pouvant expliquer la réduction des métastases. Ils ont observé que la PHD2 était impliquée dans la communication paracrine entre cellules cancéreuses et cellules stromales via le facteur de croissance transformant TGF-1β (pour transforming growth factor). Ils ont plus particulièrement montré que l'inactivation par extinction génétique de la PHD2 entraînait une diminution de l'activation des fibroblastes associés au cancer (CAF) et des vaisseaux tumoraux normalisés et par conséquent une réduction du nombre de cellules cancéreuses libérées pour former des métastases. Les fibroblastes associés au cancer affectent réciproquement l'invasion de cellules cancéreuses en modulant la matrice extracellulaire. Dans une autre partie du projet, les scientifiques ont étudié la pertinence thérapeutique d'une enzyme, l'acide gras synthase (FAS, pour fatty acid synthase). Leurs travaux suggèrent que l'inhibition de la FAS permet de réduire la prolifération des cellules endothéliales et cancéreuses. Un premier aperçu des mécanismes en jeu a montré que la cible mécanistique de la rapamycine (inhibition de la mTOR) était modifiée de manière post-translationnelle par l'inactivation de la FAS, entraînant par conséquent une réduction de la synthèse des protéines et donc une réduction de la prolifération. Au total, ces travaux soulignent en cas de cancer, l'interaction forte entre le métabolisme cellulaire et les voies de signalisation centrales, un phénomène qui pourrait être exploité thérapeutiquement.
Mots‑clés
Cancer du sein, métastase, PHD2 IN METASTASIS, PHD2, FAS
