Terapia anticancerígena dirigida contra una nueva clase de receptores
Los receptores de dependencia (DR) no están inactivos en ausencia de sus respectivos ligandos y activan de manera enérgica la apoptosis. Estos se expresan en la superficie celular y provocan que las células dependan de la disponibilidad de ligandos. En varios tipos de cáncer humanos, la netrina 1 se expresa de una manera autocrina y bloquea la apoptosis inducida por el DCC y los DR UNC5H. Numerosos indicios señalan que la interferencia de la unión con netrina 1 afecta negativamente al crecimiento tumoral y a la metástasis en varios modelos animales del cáncer. Por tanto, parece que los DR actúan como reguladores negativos de la progresión tumoral y podrían emplearse en un contexto terapéutico. El proyecto financiado por la Unión Europea HERMIONE-2MAN (First in man novel anticancer therapeutic based on dependence receptors concept) continuó el trabajo de su proyecto predecesor HERMIONE, financiado por el sexto programa marco (6FP), dedicado al estudio de anticuerpos que bloquean la interacción entre netrina 1 y UNC5B. Tras la optimización de la estructura y la producción, se evaluó la farmacodinámica y la farmacología del anticuerpo monoclonal. Para administrar el anticuerpo conforme a los estándares clínicos, el consorcio empleó dos tecnologías idóneas para tal fin. Además, los investigadores fueron capaces de demostrar mediante un análisis estructural que este anticuerpo se une con el dominio V-2 de la netrina 1, que es la región que interacciona con UNC5B. Seguidamente, se evaluó la eficacia antitumoral del anticuerpo en varios modelos animales tanto en su administración individual como en combinación con tratamientos convencionales. Los resultados revelaron que este anticuerpo podría controlar la proliferación de células tumorales bloqueando la interacción entre células tumorales y su microentorno de soporte mediada por la netrina 1. Este hallazgo corrobora otros estudios que demuestran el papel de la ruta de la netrina 1 como modulador clave de la pluripotencia y la reprogramación de células madre sanas. Además, estudios de citotoxicidad en ratones y macacos cangrejeros revelaron que la vida media de este anticuerpo era de entre nueve y once días y que carecía de efectos secundarios tóxicos. Esto demostró de manera inequívoca el potencial del anticuerpo para su empleó clínico en un ensayo de fase I. Dado que la netrina 1 está sobreexpresada en los tumores más comunes, la terapia dirigida contra esta proteína tendrá repercusiones de gran calado en el tratamiento del cáncer.
Palabras clave
Receptores de dependencia, netrina 1, UNC5H, HERMIONE-2MAN, anticuerpo
