Obiettivo anti-cancro di una nuova classe di recettori
I recettori di dipendenza (DR) non sono inattivi in assenza dei rispettivi ligandi, ma innescano attivamente l’apoptosi. Essi sono espressi sulla superficie cellulare e inducono le cellule a dipendere dalla disponibilità di ligando. In diversi cancri umani, la netrina-1 viene espressa in modo autocrino e blocca l’apoptosi causata da DCC e da DR UNC5H. La prova emergente indica che l’interferenza con il legame della netrina-1 influisce in modo inverso sulla crescita del tumore e sulle metastasi in vari modelli animali di cancro. Di conseguenza, i DR sembrano fungere da regolatori negativi della progressione tumorale e potrebbero essere utilizzati in un contesto terapeutico. Lo studio HERMIONE-2MAN (First in man novel anticancer therapeutic based on dependence receptors concept), finanziato dall’UE, ha continuato il lavoro del progetto FP6 predecessore HERMIONE sugli anticorpi che bloccano l’interazione tra netrina-1 e UNC5B. Successivamente all’ottimizzazione della struttura e alla produzione, l’anticorpo monoclonale è stato valutato in relazione alla farmacodinamica e alla farmacologia. Per recapitare l’anticorpo secondo standard clinici, il gruppo di ricerca ha utilizzato due tecnologie appropriate. Inoltre, i ricercatori sono stati in grado di mostrare attraverso analisi strutturali che questo anticorpo si lega al dominio V-2 della netrina-1, che è la regione che interagisce con UNC5B. Successivamente, l’anticorpo è stato testato in vari modelli animali per efficacia antitumorale in monoterapia o in combinazione con i trattamenti convenzionali. I risultati hanno mostrato che era possibile controllare la staminalità delle cellule di cancro bloccando il cross-talk dipendente dalla netrina-1 tra cellule tumorali e rispettivo microambiente di supporto. Questa scoperta supporta altri studi che dimostrano il ruolo del percorso della netrina-1 come modulatore chiave della pluripotenza delle cellule staminali normali della riprogrammazione. Inoltre, studi di citotossicità in scimmie cynomolgus e topi hanno mostrato un tempo di dimezzamento di 9-11 giorni senza gli effetti contrari tossici. Ciò ha chiaramente dimostrato il potenziale dell’anticorpo nell’utilizzo nella fase I di sperimentazione clinica. Dato che l’espressione della netrina-1 aumenta nelle più comuni forme di cancro, l’obiettivo terapeutico della netrina-1 avrà un impatto significativo sul trattamento del cancro.
Parole chiave
Recettori di dipendenza, netrina-1, UNC5H, HERMIONE-2MAN, anticorpo
