Terapia antynowotworowa ukierunkowana na nową klasę receptorów
Receptory zależności (DR) nie pozostają nieaktywne w przypadku braku odpowiadających im ligandów, lecz w aktywny sposób wyzwalają proces apoptozy. Ekspresja tych receptorów odbywa się na powierzchni komórek, a ich obecność sprawia, że komórki te stają się zależne od dostępności ligandów. W różnych rodzajach nowotworów występujących u ludzi w sposób autokrynny wydzielana jest netryna-1, która blokuje apoptozę wywoływaną przez receptory zależności DCC i UNC5H. Nowe dowody wskazują, że modyfikacje w obrębie wiązań netryny-1 odwracają mechanizmy rozwoju guza i przerzutów w szeregu zwierzęcych modeli chorób nowotworowych. Można więc wysnuć wniosek, że receptory zależności zdają się pełnić funkcję negatywnych regulatorów procesu rozprzestrzeniania się nowotworów, co oznacza możliwość wykorzystania ich w kontekście terapeutycznym. Uczeni biorący udział w finansowanej z funduszy unijnych inicjatywie HERMIONE-2MAN (First in man novel anticancer therapeutic based on dependence receptors concept) kontynuowali prace prowadzone w obrębie wcześniejszego projektu HERMIONE realizowanego w ramach 6PR. Dotyczyły one przeciwciał blokujących oddziaływania pomiędzy netryną-1 a UNC5B. Po przeprowadzeniu optymalizacji strukturalnej i ukończeniu procesu produkcji uzyskane przeciwciało monoklonalne zostało ocenione pod kątem farmakodynamiki i farmakologii. Aby dostarczyć przeciwciało zgodnie ze standardami klinicznymi, konsorcjum wykorzystało dwie technologie spełniające powyższe wymogi. Dodatkowo w drodze analizy strukturalnej naukowcom udało się wykazać, że wspomniane przeciwciało wiąże się z domeną V-2 netryny-1, który to region oddziałuje z UNC5B. Na kolejnym etapie projektu przeciwciało poddano testom w różnych modelach zwierzęcych, sprawdzając jego skuteczność zarówno w kontekście monoterapii antynowotworowej, jak i w połączeniu z leczeniem tradycyjnym. Uzyskane wyniki dowiodły, że za pomocą proponowanego rozwiązania można kontrolować macierzysty charakter komórek, blokując zależne od netryny-1 interakcje pomiędzy komórkami guza a sprzyjającym im mikrośrodowiskiem. Odkrycie to potwierdza wnioski płynące z innych badań, które przedstawiają szlak netryny-1 w roli kluczowego modulatora pluripotencji i przeprogramowywania zdrowych komórek macierzystych. Co więcej, analizy w zakresie cytotoksyczności przeprowadzone na myszach i makakach jawajskich wykazały czas połowicznego rozpadu rzędu 9–11 dni i brak niepożądanych efektów toksycznych. To wyraźnie wskazuje na możliwość wykorzystania przeciwciała w badaniu klinicznym fazy I. Biorąc pod uwagę wzrost ekspresji netryny-1 w najpowszechniej występujących rodzajach nowotworów, uczynienie z niej celu prowadzonej terapii będzie miało znaczący wpływ na leczenie nowotworów.
Słowa kluczowe
Receptory zależności, netryna-1, UNC5H, HERMIONE-2MAN, przeciwciało
