Neue Klasse von Rezeptoren für Krebstherapien
Diese "Dependence"-Rezeptoren (DR) sind ohne ihren Liganden nicht inaktiv, sondern können aktiv Apoptose auslösen. Sie werden an der Zelloberfläche exprimiert und steuern die zelluläre Abhängigkeit vom jeweiligen Liganden. Bei verschiedenen menschlichen Tumorerkrankungen wird Netrin-1 autokrin exprimiert und blockiert die durch DCC- und UNC5H-DR ausgelöste Apoptose. Neuere Untersuchungen an verschiedenen Tiermodellen zeigten, dass Tumorwachstum und Metastasierung gehemmt werden können, wenn die Netrin-1-Bindung gestört wird. Demzufolge fungieren DR offenbar als negative Regulatoren der Tumorprogression und könnten therapeutisch nutzbar gemacht werden. Das EU-finanzierte Projekt HERMIONE-2MAN (First in man novel anticancer therapeutic based on dependence receptors concept) baute auf der Arbeit des RP6-Vorläuferprojekts HERMIONE auf und forschte zu Antikörpern, die die Interaktion zwischen Netrin-1 und UNC5B blockieren. Nach der Strukturoptimierung und Herstellung wurde der monoklonale Antikörper pharmakodynamisch und pharmakologisch getestet. Um den Antikörper mit klinischen Standards kompatibel zu machen, verwendete das Konsortium zwei geeignete Technologien. Zudem zeigten Strukturanalysen, dass dieser Antikörper an die V-2-Domäne von Netrin-1 bindet – also die Region, die mit UNC5B interagiert. Anschließend wurde der Antikörper an verschiedenen Tiermodellen für Krebserkrankungen getestet, einmal als Monotherapie und einmal in Kombination mit herkömmlichen Krebsmedikamenten. Den Ergebnissen nach können sie die Stammzelleigenschaften von Krebszellen beeinflussen, indem sie den Netrin-1-abhängigen Crosstalk zwischen Tumorzellen und ihrer unterstützenden Mikroumgebung blockieren. Dies bestätigt andere Studien zum Netrin-1-Pfad als Schlüsselmodulator der normalen Pluripotenz von Stammzellen und ihrer Umprogrammierung. Zudem ergaben Zytotoxizitätsstudien an Mäusen und Makaken (Cynomolgus) eine Halbwertzeit von 9-11 Tagen ohne nachteilige toxische Effekte, was eindeutig das Potenzial dieses Antikörpers belegt, der nun in einer klinischen Phase I-Studie getestet werden soll. Da Netrin-1 bei den häufigsten Krebsarten hochreguliert ist, könnte die therapeutische Ausrichtung von Netrin-1 signifikant die Krebstherapie verbessern.
Schlüsselbegriffe
Abhängigkeitsrezeptoren, Netrin-1, UNC5H, HERMIONE-2MAN, Antikörper
