Ciblage anticancéreux d'une nouvelle catégorie de récepteur
En effet, les récepteurs à dépendance ne sont pas inactifs en l'absence de leur ligand spécifique: ils déclenchent activement l'apoptose. Ils sont exprimés à la surface d'une cellule, et entraînent sa dépendance envers la disponibilité du ligand. Chez l'homme, plusieurs cancers expriment la nétrine-1 de façon autocrine, ce qui bloque l'apoptose découlant des récepteurs à dépendance DCC et UNC5H. De nouvelles preuves soutiennent que le fait d'interférera avec la fixation de la nétrine-1 impacte la croissance de la tumeur et la métastase, sur plusieurs modèles animaux du cancer. Les récepteurs à dépendance semblent donc agir comme régulateurs négatifs de la progression des tumeurs, et pourraient servir dans un cadre thérapeutique. Le projet HERMIONE-2MAN (First in man novel anticancer therapeutic based on dependence receptors concept), financé par l'UE, a poursuivi les travaux de son prédécesseur (le projet HERMIONE du 6e PC) sur des anticorps bloquant l'interaction entre la nétrine-1 et le récepteur UNC5B. Les chercheurs ont produit l'anticorps monoclonal correspondant, ont optimisé sa structure, et l'ont évalué en termes de pharmacodynamique et de pharmacologie. Ils ont appliqué deux techniques appropriées pour administrer l'anticorps en respectant les normes cliniques. Ils ont aussi analysé la structure de l'anticorps, montrant qu'il bloque le domaine V-2 de la nétrine-1, la région qui interagit avec le récepteur UNC5B. Ensuite, les chercheurs ont testé l'anticorps sur divers modèles animaux pour évaluer son efficacité anti-tumorale, seul ou associé avec d'autres traitements classiques. Les résultats ont montré que l'anticorps pouvait contrôler les cellules souches cancéreuses, en bloquant la communication dépendant de la nétrine-1 entre la tumeur et son micro-environnement. Ce résultat soutient d'autres études démontrant que la voie de la nétrine-1 est un modulateur clé de la pluripotence et de la reprogrammation des cellules souches normales. Les études de cytotoxicité sur des souris et des singes cynomolgus ont montré une demi-vie de 9 à 11 jours, sans effet toxique. Ceci démontre clairement le potentiel de l'anticorps pour un essai clinique en phase 1. La nétrine-1 étant surrégulée dans les formes les plus courantes du cancer, son ciblage thérapeutique pourrait avec un impact notable sur le traitement du cancer.
Mots‑clés
Récepteurs à dépendance, nétrine-1, UNC5H, HERMIONE-2MAN, anticorps
