Comprensione meccanicistica della psicosi indotta dalle droghe cannabinoidi
I recettori cannabinoidi di tipo 1 (CB1) si trovano in tutto il corpo e fanno da mediatore nei processi centrali che comprendono appetito, umore e memoria. Le droghe cannabinoidi si legano ai recettori CB1 e li attivano. Prove emergenti suggeriscono il coinvolgimento sia dei recettori CB1 mitocondriali che di quelli degli astrociti nelle condizioni di tipo psicotico, anche se manca attualmente una comprensione molecolare e cellulare di questo meccanismo. Gli scienziati del progetto SCHIZO-MTCB1 (Cannabinoid receptors CB1 in schizophrenia: role of brain mitochondrial activity and astroglial signalling), finanziato dall’UE, desideravano definire ulteriormente il ruolo della regolazione dipendente dai mitocondri della bioenergetica del cervello, in particolare nella psicopatologia della schizofrenia. Per questo obiettivo, essi hanno esaminato il collegamento funzionale tra i recettori CB1 mitocondriali e quelli degli astrociti e la segnalazione endocannabinoide nel cervello. Per distinguere i recettori CB1 mitocondriali dai recettori collocati altrove nella cellula, i ricercatori hanno impiegato un inibitore selettivo per bloccare la segnalazione verso valle dei primi. Inoltre, hanno generato una proteina CB1 mutante che non si può inserire nelle membrane mitocondriali. Questi strumenti hanno permesso agli scienziati di interferire con la segnalazione CB1 mitocondriale in specifiche regioni del cervello o tipi di cellula per comprendere meglio gli effetti di tipo psicotico indotti dall’attivazione di questi recettori. Dopo aver organizzato una serie completa di test comportamentali, il consorzio si è concentrato sul THC, il componente psicoattivo della pianta Cannabis sativa. Essi hanno effettuato test per diversi effetti di tipo psicotico inclusi sintomi positivi, negativi e cognitivi di prova. I risultati hanno mostrato che i recettori CB1 mitocondriali situati negli astrociti, e le specie reattive dell’ossigeno sono responsabili di alcuni degli effetti di tipo psicotico indotti dal THC. I ricercatori hanno scoperto una possibile nuova strategia terapeutica per affrontare tutti gli stati di tipo psicotico indotti da trattamenti THC intensi utilizzando il pregnenolone. Il pregnenolone è sintetizzato nei mitocondri a partire dal colesterolo dal citocromo P450 e sembra funzionare come un modulatore allosterico negativo endogeno specifico della segnalazione dei recettori CB1. Queste scoperte suggeriscono che il pregnenolone o composti simili possono essere usati per prevenire le psicosi indotte dalle droghe cannabinoidi. Nel loro complesso, i risultati dello studio SCHIZO-MTCB1 forniscono una nuova prospettiva sul meccanismo attraverso cui le droghe cannabinoidi inducono effetti di tipo psicotico. Le informazioni prodotte sono anche importanti per la patofisiologia della schizofrenia e per il suo trattamento.
Parole chiave
Droghe cannabinoidi, recettori cannabinoidi, SCHIZO-MTCB1, effetti tipo psicotico, THC, pregnenolone
