Zrozumienie mechanizmów psychozy wywoływanej przez leki kannabinoidowe
Receptory kannabinoidowe typu 1 (CB1) zlokalizowane są w całym organizmie i pośredniczą w regulacji najważniejszych procesów, włączając w to apetyt, nastrój i pamięć. Leki kannabinoidowe wiążą się z receptorami CB1 i aktywują je. Najnowsze wyniki badań wskazują na udział receptorów CB1 – zarówno tych mitochondrialnych, jak i astrocytowych – w wywoływaniu doświadczeń podobnych do stanów psychotycznych, aczkolwiek wspomniany mechanizm nie został dotąd zbadany na poziomie molekularnym i komórkowym. Celem naukowców uczestniczących w finansowanym ze środków UE projekcie SCHIZO-MTCB1 (Cannabinoid receptors CB1 in schizophrenia: role of brain mitochondrial activity and astroglial signalling) było dogłębne zbadanie roli zależnej od mitochondriów regulacji gospodarki bioenergetycznej mózgu, w szczególności w kontekście psychopatologii schizofrenii. Aby wykonać to zadanie, poddano analizie funkcjonalne powiązania pomiędzy receptorami CB1 obecnymi w mitochondriach i w astrocytach oraz procesem przekazywania sygnałów endokanabinoidowych w mózgu. W celu odróżnienia mitochondrialnego receptora CB1 od receptorów zlokalizowanych w innych częściach komórki naukowcy wykorzystali selektywny inhibitor, który uniemożliwił dalsze przekazywanie sygnałów ze wspomnianego receptora. Ponadto opracowano zmutowane białko CB1 niezdolne do wnikania do błon mitochondrialnych. Narzędzia te pozwoliły naukowcom wpłynąć na komunikację sygnałów z mitochondrialnych receptorów CB1 obecnych w określonych obszarach mózgu lub rodzajach komórek, aby lepiej zrozumieć wywoływane przez aktywację tych receptorów objawy zbliżone do stanów psychotycznych. Po przygotowaniu kompletnego zestawu testów behawioralnych konsorcjum skupiło się na THC – substancji psychoaktywnej zawartej w konopiach siewnych. Przeprowadzono testy pod kątem wybranej grupy objawów podobnych do stanów psychotycznych, włączając w to objawy pozytywne (wytwórcze), negatywne oraz zaburzenia poznawcze. Badanie wykazało, że za część tego rodzaju objawów wywoływanych przez THC odpowiada mitochondrialny receptor CB1 zlokalizowany w astrocytach oraz reaktywne formy tlenu. Naukowcy odkryli nową potencjalną strategię terapeutyczną pozwalającą okiełznać wszystkie objawy podobne do stanów psychotycznych towarzyszące agresywnej terapii wykorzystującej THC. Odpowiedzią okazał się pregnenolon. Pregnenolon jest produktem zachodzącej w mitochondriach syntezy cholesterolu w obecności cytochromu P450 i zdaje się pełnić funkcję allosterycznego inhibitora receptorów CB1 w przypadku sygnałów endogennych. Odkrycia te sugerują, że pregnenolon lub podobne do niego związki mogą być wykorzystywane w celu zapobiegania psychozom wywoływanym przez leki kannabinoidowe. Podsumowując, wyniki badań przeprowadzonych w ramach projektu SCHIZO-MTCB1 rzucają nowe światło na mechanizm wywoływania przez leki kannabinoidowe objawów podobnych do stanów psychotycznych. Zdobyte informacje mają również istotne znaczenie w dziedzinie patofizjologii schizofrenii i jej leczenia.
Słowa kluczowe
Leki kannabinoidowe, receptor kannabinoidowy, SCHIZO-MTCB1, objawy podobne do stanów psychotycznych, THC, pregnenolon
