Mechanistischer Einblick in die durch Cannabinoid-Medikamente induzierte Psychose
Typ-1-Cannabinoid-Rezeptoren (CB1) befinden sich im ganzen Körper und vermitteln zentrale Prozesse einschließlich Appetit, Stimmung und Gedächtnis. Cannabinoid-Medikamente binden und aktivieren CB1-Rezeptoren. Neue Beweise deuten auf die Beteiligung sowohl der mitochondrialen als auch der astrozyten CB1-Rezeptoren an psychoseähnlichen Zuständen hin, obwohl molekulare und zelluläre Einblicke in den Mechanismus derzeit fehlen. Wissenschaftler des EU-finanzierten Projekts SCHIZO-MTCB1 (Cannabinoid receptors CB1 in schizophrenia: role of brain mitochondrial activity and astroglial signalling) wollten die Rolle der mitochondrienabhängigen Regulation der Gehirn-Bioenergetik, insbesondere in der Psychopathologie der Schizophrenie, weiter abgrenzen. Zu diesem Ziel untersuchten sie die funktionelle Verbindung zwischen mitochondrialen und astrozyten CB1-Rezeptoren und Endocannabinoid-Signalisierung im Gehirn. Um den mitochondrialen CB1-Rezeptor von den an anderer Stelle in der Zelle befindlichen Rezeptoren zu unterscheiden, verwendeten die Forscher einen selektiven Inhibitor, um die nachgeschaltete Signalisierung des ersteren zu blockieren. Darüber hinaus erzeugten sie ein mutiertes CB1-Protein, das nicht in die mitochondrialen Membranen eingebaut werden kann. Diese Werkzeuge ermöglichten es Wissenschaftlern, mit mitochondrialer CB1-Signalisierung in bestimmten Hirnregionen oder Zelltypen zu interferieren, um die psychotischen Effekte besser zu verstehen, die durch die Aktivierung dieser Rezeptoren induziert wurden. Nach dem Aufbau einer kompletten Reihe von Verhaltenstests, konzentrierte sich das Konsortium auf THC, der psychoaktiven Komponente von Cannabis sativa. Sie testeten mehrere psychotischen Effekte, einschließlich positiver, negativer und kognitiver Testsymptome. Die Ergebnisse zeigten, dass der mitochondriale CB1-Rezeptor, der in den Astrozyten lokalisiert ist, und reaktive Sauerstoffspezies für einige der durch THC induzierten psychotischen Effekte verantwortlich sind. Forscher entdeckten eine mögliche neue therapeutische Strategie, um alle psychotischen Zustände zu bewältigen, die durch akute THC-Behandlungen mit Pregnenolon induziert wurden. Pregnenolon wird in den Mitochondrien aus Cholesterin durch Cytochrom P450 synthetisiert und scheint wie ein endogener signalisierungsspezifischer negativer allosterischer Modulator von CB1-Rezeptoren zu funktionieren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Pregnenolon oder ähnliche Verbindungen verwendet werden können, um zu verhindern, dass Psychosen durch Cannabinoid-Medikamente induziert werden. Zusammengenommen liefern die Ergebnisse der SCHIZO-MTCB1-Studie einen neuartigen Blickwinkel auf den Mechanismus, mit dem Cannabinoid-Medikamente psychotische Effekte induzieren. Die erzeugte Information ist auch wichtig für die Pathophysiologie von Schizophrenie und ihrer Behandlung.
Schlüsselbegriffe
Cannabinoid-Medikament, Cannabinoid-Rezeptor, SCHIZO-MTCB1, psychotische Effekte, THC, Pregnenolon
