La desregulación del micro-ARN en el cáncer colorrectal
La conexión entre la alteración del micro-ARN y la progresión del cáncer colorrectal (CCR) ya está demostrada. Sin embargo, en su solicitud de financiación europea en el año 2013, el Dr. Valeri pudo detectar que aún se albergaban dudas acerca de los mecanismos de esta desregulación. «A pesar de que en varias ocasiones se había detectado una relación entre la alteración del micro-ARN y el cáncer de colon, en ningún momento se consideró la desregulación del micro-ARN como una alteración recurrente en las fases iniciales y la progresión de esta enfermedad» Para abordar esta cuestión, el líder del equipo de genómica y biología de cáncer gastrointestinal del centro para la patología molecular del ICR (Instituto de Investigación del Cáncer), estudió durante los cuatro últimos años dos cuestiones importantes. En primer lugar, la implicación de la genética y la epigenética en el control de los genes de micro-ARN y el fenotipo del cáncer. En segundo lugar, las interacciones letales sintéticas entre genes de micro-ARN anómalos y genes de quinasas con el objeto de definir nuevas dianas terapéuticas. La investigación se realizó en tres fases. En la primera se analizaron casos de cáncer colorrectal primario y metastásico a través de bases de datos publicadas y series de casos previos de diversas instituciones en Europa Y EE. UU. A continuación, se realizaron análisis de alto rendimiento de ARNi y fármacos con objeto de definir puntos débiles y mecanismos de resistencia asociados a la desregulación del micro-ARN. Finalmente, tras el análisis in vitro con material de CCR procedente de más de dos mil quinientos pacientes, se validaron cabezas de serie. «En conjunto, se analizó la desregulación del micro-ARN en modelos de ratón creados por ingeniería genética, sus organoides derivados, líneas celulares humanas y murinas con mutaciones específicas, oncogenes y genes inhibidores tumorales como APC, KRAS, TP53, PIK3CA y SRC», explica Valeri. «También se investigó la expresión de micro-ARN en tejidos de pacientes con cáncer de colon que participaban en ensayos clínicos y, con objeto de estudiar la contribución de determinados micro-ARN en relación a un oncogén atípico, se moduló la expresión del micro-ARN y se pudo observar los cambios en distintos aspectos del cáncer como su progresión, la muerte celular, la invasión, la migración y la metástasis». Hacia el diseño de tratamientos dirigidos más eficaces Tras esta investigación se logró no solo identificar los micro-ARN clave que intervienen en el inicio y la progresión del cáncer de colon, sino también se proporcionaron pruebas de la posibilidad de que actúen como efectores de oncogenes y genes inhibidores tumorales mutados en el cáncer de colon. «Es posible que el bloqueo de estos micro-ARN constituya una estrategia terapéutica novedosa», señala el Dr. Valeri. También se observó que las mutaciones en los genes de micro-ARN podrían predecir el resultado y la respuesta ante un determinado tratamiento en pacientes con CCR localizado avanzado. En otras palabras, la detección de estas anomalías podría facilitar la selección de pacientes y el tratamiento personalizado. En relación al tiempo necesario para comercializar estos tratamientos, el Dr. Valeri procede con cautela. A pesar de que los inhibidores del micro-ARN ya se están analizando en ensayos clínicos para tratar diversas enfermedades como las infecciones crónicas y el cáncer de pulmón, será necesario una validación del ensayos clínico de fase temprana que tardará varios años. Mientras tanto, la investigación prosigue. «En caso de recibir más fondos, se continuará con el estudio de la implicación de los micro-ARN en el CCR y el cáncer gastroesofágico». Se confía en que esta estrategia facilitará la identificación de dianas terapéuticas y posibles biomarcadores de utilidad en la selección de los pacientes y la medicina personalizada», concluye.
