Scoperta le deregolamentazione di microRNA nei malati di cancro del colon-retto
Il legame tra la deregolamentazione del micro RNA e la progressione del cancro del colon-retto non ha bisogno di ulteriori prove. Quando ha fatto domanda per un finanziamento dell’UE nel 2013 però, il dott. Valeri non poteva non notare che i ricercatori non erano ancora completamente sicuri del perché e del come avveniva tale deregolamentazione: “Nonostante diversi gruppi avessero identificato un legame tra la deregolamentazione dei microRNA e il cancro dell’intestino, nessuno aveva messo la deregolamentazione dei microRNA nel contesto di anormalità ricorrenti osservate nell’insorgenza e nella progressione del cancro dell’intestino,” ricorda. Per colmare tale lacuna, il capo del team di biologia del cancro gastrointestinale e genomica (Gastrointestinal Cancer Biology and Genomics Team) del Centro di patologia molecolare dell’ICR ha dedicato gli ultimi quattro anni allo studio di due importanti questioni: Innanzitutto ha studiato in che modo eventi genetici ed epigenetici contribuivano al controllo dei geni dei microRNA e del fenotipo del cancro. In seguito, ha studiato in che modo l’interazione letale sintetica tra l’aberrazione dei geni dei microRNA e dei geni della chinasi può aiutare a definire nuovi bersagli per la terapia. La ricerca consisteva principalmente in tre fasi. Il dott. Valeri e il suo team hanno cominciato facendo uno screening di casi di cancro del colon-retto primari e metastatici usando database pubblicamente accessibili e serie retrospettive raccolte da diverse istituzioni in Europa e negli Stati Uniti. In seguito hanno effettuato screening ad alta produzione di risultati di siRNA e farmaci per definire le vulnerabilità e i meccanismi di resistenza associati alla deregolamentazione dei microRNA. Infine hanno convalidato i risultati degli screening in vitro e in vivo usando materiale sul cancro del colon-retto di oltre 2 500 pazienti. “In generale, abbiamo testato la deregolamentazione dei microRNA in modelli murini geneticamente modificati, nei loro organoidi derivati, in linee di cellule umane e murine con specifiche mutazioni negli oncogeni e in geni oncosoppressori come APC, KRAS, TP53, PIK3CA e SRC,” spiega il dott. Valeri. “Abbiamo studiato anche l’espressione dei microRNA in tessuti di pazienti malati di cancro all’intestino che partecipavano a sperimentazioni cliniche, per studiare il contributo di specifici microRNA in relazione a un oncogeno anormale, abbiamo modulato l’espressione dei microRNA e abbiamo potuto osservare cambiamenti del comportamento del cancro come proliferazione, morte cellulare, invasione, migrazione e metastasi.” Verso trattamenti mirati più efficaci Con questa ricerca, il team ha potuto non solo identificare i microRNA coinvolti nell’insorgenza e la progressione del cancro dell’intestino, ma anche fornire prove che questi potrebbero fungere da effettori a valle di geni oncogeni e oncosoppressori frequentemente mutati nel cancro dell’intestino. “Bersagliare e bloccare questi microRNA potrebbe portare allo sviluppo di nuove terapie,” dice entusiasta il dott. Valeri. Il dott. Valeri ha mostrato anche che le mutazioni dei geni dei microRNA potrebbero permettere di prevedere gli esiti e la risposta alle cure nei pazienti con cancro rettale localmente avanzato. In altre parole, la rilevazione di queste anormalità potrebbe avere come risultato una migliore selezione dei pazienti e una medicina personalizzata. Per quanto riguarda i tempi di commercializzazione di questi farmaci, il dott. Valeri preferisce essere cauto. Anche se gli inibitori dei microRNA sono già in fase di sperimentazione clinica per curare diversi disturbi medici come le infezioni croniche e il cancro ai polmoni, questi approcci richiederanno una validazione di sperimentazione clinica di fase iniziale nei prossimi anni. Nel frattempo, il dott. Valeri intende continuare la sua ricerca. “Grazie all’assegnazione di altri fondi di ricerca, continuerò a studiare il contributo dei microRNA nel cancro del colon-retto e gastroesofageo. Sono sicuro che questo approccio ci aiuterà a identificare nuovi bersagli terapeutici e potenziali biomarcatori utili per la selezione dei pazienti e la medicina di precisione,” conclude.
