Mise en évidence de la dérégulation des miARN dans le contexte d'un cancer colorectal
Le lien entre la dérégulation des miARN et la progression du cancer colorectal est ainsi établi. Cependant, lorsque le Dr Valeri a déposé en 2013 sa demande de financement auprès de l'UE, il ne pouvait que constater que les chercheurs n'étaient pas encore certains du pourquoi et du comment de cette dérégulation: «Plusieurs groupes avaient identifié le lien entre la dérégulation des miARN et le cancer de l'intestin, mais aucun n'avait expliqué les anomalies fréquentes de l'initiation précoce et de la progression de ce cancer». Pour combler cette lacune dans les connaissances, le directeur de l'équipe de génomique et de biologie des cancers gastro-intestinaux du centre de pathologie moléculaire de l'ICR, a passé les 4 dernières années à explorer deux points importants. Il a d'abord évalué la contribution d'événements génétiques et épigénétiques au contrôle génétique des miARN et du phénotype du cancer. Ensuite, il a étudié comment l'interaction synthétique létale entre les gènes des kinases et les aberrations des gènes des miARN pouvait conduire à de nouvelles cibles thérapeutiques. Les travaux ont été articulés en trois étapes. Le Dr Valeri et son équipe ont commencé par étudier des cas de cancer colorectal, primaires et secondaires, à l'aide de bases de données publiques et de séries rétrospectives obtenues auprès de plusieurs institutions en Europe et aux États-Unis. Ensuite, ils ont conduit des dépistages haut débit de médicaments et d'ARNsi, pour déterminer les vulnérabilités et les mécanismes de résistance associés avec la dérégulation des miARN. Enfin, ils ont validé in vitro et in vivo les cas positifs de leurs dépistages, à partir de prélèvements de cancers colorectaux sur plus de 2500 patients. «Nous avons testé la dérégulation des miARN sur des souris modifiées génétiquement, dans leurs organites dérivés, sur des lignées de cellules d'homme et de souris présentant certaines mutations au niveau des oncogènes, et pour des gènes suppresseurs de tumeur tels qu'APC, KRAS, TP53, PIK3CA et SRC», explique le Dr Valeri. «Nous avons aussi étudié l'expression des miARN dans des tissus de patients atteints du cancer colorectal et participant à des essais cliniques, afin d'évaluer la contribution de certains miARN en rapport avec un oncogène anormal. Nous avons modulé l'expression des miARN et constaté des changements de comportement du cancer comme la prolifération, la mort de cellules, l'invasion, la migration et des métastases.» Vers des traitements plus efficaces et ciblés Les chercheurs ont ainsi identifié des miARN majeurs impliqués dans l'initiation et la progression du cancer de l'intestin, et ils ont aussi apporté des indices montrant qu'ils pourraient agir en tant qu'effecteurs aval sur des oncogènes et des gènes suppresseurs de tumeur, souvent mutés dans le cas de cancer de l'intestin. «Le fait de cibler et bloquer ces miARN pourrait conduire à de nouvelles thérapies», estime le Dr Valeri. Le Dr Valeri a aussi montré que des mutations dans les gènes des miARN pourraient servir à prévoir les réactions et les résultats à un traitement, pour un cancer rectal à un stade avancé. La détection de ces anomalies pourrait donc améliorer la sélection des patients et la personnalisation de leur traitement. Concernant la date de commercialisation de tels traitements, le Dr Valeri préfère rester prudent. Des inhibiteurs de miARN suivent déjà des tests cliniques pour traiter des maladies graves telles que des infections chroniques et des cancers des poumons, mais les nouveaux traitements nécessiteront une validation en phase clinique préliminaire au cours des prochaines années. Entre-temps, le Dr Valeri compte poursuivre ses travaux. «Avec de nouveaux financements de recherche, je continuerai à étudier l'impact des miARN sur les cancers colorectaux et gastro-œsophagiens. Je crois que cette approche nous aidera à découvrir des cibles thérapeutiques et des biomarqueurs qui seront utiles pour la sélection des patients et une médecine de précision», conclut-il.
Mots‑clés
TAMIRCRT, miARN, cancer colorectal, cancer de l'intestin, dérégulation, gènes, essai clinique, suppression de tumeur, médecine personnalisée
