Ujawniono deregulację komórkowych mikroRNA u pacjentów z rakiem jelita grubego
Związek pomiędzy deregulacją mikroRNA a progresją raka jelita grubego (CRC) nie wymaga dalszych dowodów. Jednak w 2013 r., gdy dr Valeri ubiegał się o unijne środki finansowe, naukowcy wciąż nie byli pewni, dlaczego i w jaki sposób zachodzi deregulacja: „Pomimo że kilka grup próbowało określić związek między deregulacją mikroRNA a rakiem jelita grubego, nikt nie brał pod uwagę, że deregulacja mikroRNA może mieć wpływ na wciąż nawracające nieprawidłowości we wczesnej inicjacji i progresji tej choroby.” – wspomina. Aby wypełnić tę lukę, lider Zespołu ds. Nowotworów Przewodu Pokarmowego i Genomiki działającego w ramach Centrum Monitorowania Patologii Molekularnej Institute of Cancer Research spędził ostatnie cztery lata, szukając odpowiedzi na dwa istotne pytania. Po pierwsze: ocenił, w jaki sposób zdarzenia genetyczne i epigenetyczne wpływają na sterowanie genami mikroRNA i fenotyp raka. Następnie przeanalizował, jak syntetyczna śmiertelna interakcja między aberracją genu mikroRNA a genami kinazy może pomóc w zdefiniowaniu nowych celów terapii. Badania obejmowały głównie trzy etapy. Dr Valeri i jego zespół zaczęli od badania przypadków pierwotnych i przerzutowych raków jelita grubego, wykorzystując powszechnie dostępne bazy danych i retrospektywne serie zebrane w różnych instytucjach w Europie i Stanach Zjednoczonych. Następnie przeprowadzili badanie o dużej przepustowości dotyczące siRNA i leków w celu określenia słabych punktów i mechanizmów obronnych związanych z deregulacją mikroRNA. W końcu przeprowadzili walidację wyników badań in vitro i in vivo za pomocą materiału raka jelita grubego od ponad 2500 pacjentów. „Ogólnie rzecz biorąc, testowaliśmy deregulację mikroRNA na zmodyfikowanych genetycznie myszach, na ich organoidach, na ludzkich i mysich komórkach zawierających specyficzne mutacje onkogenu oraz w genach supresorowych guza, takich jak APC, KRAS, TP53, PIK3CA i SRC.” – wyjaśnia dr Valeri. „Zbadaliśmy także ekspresję mikroRNA w tkankach pacjentów z rakiem jelita grubego, biorących udział w badaniach klinicznych i – w celu sprawdzenia wpływu specyficznych mikroRNA na anormalny onkogen – modulowaliśmy ekspresję mikroRNA i zaobserwowaliśmy zmiany w zachowaniu raka, takie jak proliferacja, śmierć komórek, inwazja, migracja i przerzuty.” Ku bardziej skutecznemu leczeniu celowanemu Dzięki przeprowadzonym badaniom zespół mógł nie tylko zidentyfikować kluczowe mikroRNA biorące udział w inicjacji i progresji raka jelita grubego, ale także zdobyć dowody, że mogą one działać jako dalsze efektory onkogenów i genów supresorowych nowotworów, często zmutowanych w przypadku raka jelita grubego. „Nakierowanie i blokowanie tych mikroRNA może doprowadzić do opracowania nowych terapii.” - zwraca uwagę dr Valeri. Dr Valeri wykazał również, że określenie mutacji w genach mikroRNA może pomóc w przewidywaniu wyniku i odpowiedzi na leczenie u pacjentów z miejscowo zaawansowanym rakiem odbytu. Innymi słowy, wykrycie tych nieprawidłowości może pomóc w lepszym doborze pacjentów i spersonalizowaniu usług medycznych. Zapytany, jak szybko leki mogą pojawić się na rynku, dr Valeri woli zachować ostrożność. Chociaż badania kliniczne nad rolą inhibitorów mikroRNA w leczeniu wielu stanów chorobowych, w tym przewlekłych infekcji i raków płuc, już trwają, takie podejście wymaga walidacji wczesnego etapu badań klinicznych w ciągu najbliższych kilku lat. W międzyczasie dr Valeri zamierza kontynuować badania. „Dzięki przyznaniu dalszych funduszy badawczych będę kontynuować badanie wpływu mikroRNA na raka jelita grubego i żołądkowo-przełykowego. Jestem przekonany, że takie podejście pomoże nam zidentyfikować nowe cele terapeutyczne i potencjalne biomarkery przydatne w doborze pacjentów i rozwoju medycyny precyzyjnej.” - podsumowuje.
